Mutacje w kinazie białkowej A R1 Podjednostka regulacyjna powoduje rodzinną postać szpiczaka serologicznego i kompleks Carneya ad 6

Podobnie konstytucyjna mutacja PRKAR1. a następnie mutacja somatyczna PRKAR1. lub inne geny melanocytów prawdopodobnie odpowiadają za wypaczoną pigmentację skóry w kompleksie Carneya. Nie zaobserwowaliśmy drugiej nabytej mutacji somatycznej PRKAR1. allel typu dzikiego w analizowanym tu guzie, ale. dwa trafienie. Mechanizm tworzenia się guzów (23) pozostaje możliwy w przypadku innych syndromicznych i niepomowych śluzaków serca. Chociaż nasze analizy Western blot nie wykryły zmutowanych, skróconych R1. białko w przypadku śluzaka serca, niezdolność do rozpoznania skróconego białka może wynikać z niskiego poziomu białka lub z zaburzeń konformacyjnych z wynikającą z tego utratą antygenowości. Zatem dominujący negatywny udział zmutowanego białka pozostaje formalną możliwością. Nasze wyniki pokazują, że jeśli drugi trafi. jest niezbędny do powstania nowotworu serca, nabyta mutacja nie musi występować w PRKAR1 .. Różnorodne białka transdukcji sygnału, które wchodzą w interakcje z R1. i zależne od cAMP PKA, jak również inne podjednostki PKA, są kandydatami do badania pod kątem mutacji somatycznych w tych nowotworach. Taki dwugenowy model onkogenezy jest podobny do tego obserwowanego w modelach mysich neurofibromatoz, które wymagają zerowych alleli w genie supresorowym nowotworu NF1, a także p53 w przypadku nowotworzenia (24, 25). Utrata R1. Podjednostka regulatorowa sprzyja proliferacji komórek i wzrostowi łagodnych guzów w wielu tkankach. Biologiczne konsekwencje genetyczne anomalii w R1. prawdopodobne jest pośrednictwo poprzez zmiany w działalności PKA. Holoenzym PKA jest tetramerem złożonym z dwóch podjednostek katalitycznych i dwóch podjednostek regulatorowych. Zidentyfikowano geny dla czterech podjednostek regulatorowych. R1 a, R1a, R2a i R2a (3, 18). które różnią się specyficznymi tkankowo wzorami ekspresji (3, 26). W formie tetramerycznej PKA jest nieaktywna. Po związaniu cAMP z regulatorowymi podjednostkami, dimer podjednostki regulatorowej ulega zmianie konformacyjnej i dysocjuje z podjednostek katalitycznych; wolne podjednostki katalityczne są aktywne enzymatycznie. Aktywność zależnej od cAMP PKA może albo hamować, albo stymulować proliferację komórek w zależności od typu komórki (18, 26-28). Aktywność PKA w dowolnym typie komórek zależy nie tylko od stężenia wolnej katalitycznej podjednostki, ale także od specyficznego stosunku typu komórek do podjednostek regulacyjnych (3). R1: R2 jest modulowany nie tylko na poziomie ekspresji genu (18, 19, 29), ale na poziomie białka przez szeroki wachlarz różnych białek wiążących swoistych dla typu komórki a dla podjednostek regulacyjnych (kinaza A – białka kotwiczące lub AKAP) (26. 31). Zmiany w jednym stężeniu podjednostki regulacyjnej mogą niepełnie rekompensować zmiany w innym. Na przykład nokaut R1. lub R2. u myszy prowadzi do częściowego wzrostu R1 ., ale ogólna aktywność PKA jest nadal zmniejszona (26, 29). McKnight i współpracownicy (26, 29) postawili hipotezę, że utrzymanie odpowiedniego R1. jest kluczowym wewnątrzkomórkowym mechanizmem ochronnym przeciwko nieuregulowanej aktywności katalitycznej podjednostki. Stany hiperendokrynne, łagodne nowotwory gruczołów dokrewnych (np. Gruczolaki przysadki i tarczycy) i skórna plamistość skóry widoczna w kompleksie Carney są najprawdopodobniej związane ze zwiększoną aktywnością PKA. Podwyższona aktywność PKA może być spowodowana zwiększoną wolną aktywną katalityczną podjednostką w nieobecności regulacyjnego / hamującego R1. regulacyjna podjednostka. Na przykład konstytutywna aktywacja zależnej od cAMP aktywności PKA powoduje nieuregulowany wzrost autonomicznie hiperfunkcji ludzkich tyreocytów i mutacje w Gs (3, które dają podwyższone poziomy cAMP i podwyższoną aktywność PKA, powodują wydzielanie hormonu wzrostu przysadki gruczolaka przysadki i gruczolaka tarczycy (32, 33). ). Tak więc utrata R1. Podjednostka regulatorowa i zwiększona aktywność PKA mogą powodować gruczolaki tarczycy obserwowane w indywidualnym I-1 w rodzinie YB. Podobnie, aktywność PKA jest wymagana dla aktywności hydroksylazy tyrozynowej (TH), która przyczynia się zarówno do syntezy katecholamin, jak i do biosyntezy pigmentacji skóry melaniny (34). Niedobór PKA zmniejsza aktywność TH, nie tylko z powodu utraty fosforylacji TH, ale także dlatego, że PKA jest wymagana do transkrypcyjnej regulacji ekspresji genu TH (34). W komórkach nieendokrynnych utrata aktywności PKA może być związana ze zwiększoną proliferacją komórek (18, 26, 28). Na przykład Svenningsen i Kanje (28) wykazali, że zależna od cAMP PKA hamuje proliferację komórek Schwanna, a farmakologiczne hamowanie PKA sprzyja wzrostowi komórek Schwanna. Zatem łagodne nerwiaki osłonkowe obserwowane u pacjentów z zespołem Carneya, w tym osobnika III-10 z rodziny YA, mogą być konsekwencją obniżonej aktywności PKA komórki Schwanna. W komórkach tych utrata PRKAR1. może skutkować zmniejszoną aktywnością PKA poprzez regulacyjne przełączanie izoform, tak jak w badanym tuczniku przedsionkowym, lub poprzez zmienione wewnątrzkomórkowe wiązanie PKA i sekwestrację specyficznych AKAP komórek Schwanna, które nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Mechanizm komórkowy, dzięki któremu utrata PRKAR1. modyfikuje aktywność PKA w sercu i powoduje, że śluzaki serca pozostają niepewne
[patrz też: podchloryn sodu dawkowanie, objawy refluksu u dzieci, carcinoma adenoides cysticum ]
[więcej w: gorvita zielony jęczmień opinie, łysoń sklep, sklep łysoń ]