Mutacje w kinazie białkowej A R1 Podjednostka regulacyjna powoduje rodzinną postać szpiczaka serologicznego i kompleks Carneya ad 7

Śluzaki serca powstają z rzadkich pluripotencjalnych mezenchymalnych komórek macierzystych (2. 3). Te niezwykłe komórki serca nie zostały wyizolowane ani wyhodowane (35), a skutki PKA w ich biologii są niezbadane. Objawy reumatologiczne u pacjentów ze śpiączkami sercowymi są często przypisywane podwyższonej IL-6 w surowicy, której synteza jest zależna od PKA (36). Prawidłowa struktura i funkcja serca wymagają fizjologicznej ekspresji czynnika transkrypcyjnego CREB (37), który jest co najmniej częściowo regulowany przez fosforylację zależną od PKA. Zarówno C. podjednostka katalityczna i R1. Podjednostka regulatorowa jest wyrażana w rozwijającym się sercu (16. 18). Imaizumi-Scherrer i in. (17) stwierdził, że były niskie poziomy R1. mRNA w sercu myszy E16. Jednak dokładne zbadanie ich danych dotyczących hybrydyzacji in situ (17) sugeruje, że może wystąpić ogniskowy wzrost R1. ekspresja w przegrodzie międzyprzedsionkowej, w której powstaje większość śluzaków sercowych, niedotlenowych i syndromicznych. Wcześniej obserwowaliśmy (38), że przerost tłuszczowaty przegrody międzyprzedsionkowej występuje często u młodych dorosłych dotkniętych zespołem Carneya. Knockout myszy homozygotyczne-null dla R2. podjednostka wykazuje częściowy wzrost kompensacyjny w R1. ekspresja, ale ogólny spadek aktywności PKA, a ich fenotyp obejmuje utratę tkanki tłuszczowej poprzez zwiększoną lipolizę (39). W badanym śluzobie przedsionkowym, haploinsufficiency R1. w połączeniu z nowotworzeniem wiąże się z odwróceniem R1 .: R2. stosunek. Wyniki te pozostają niezmienione w innych próbkach nowotworowych, gdy tylko stają się dostępne. Mamy hipotezę, że haploinsufficiency z R1. podjednostka w sercu pacjentów z kompleksem Carneya może prowadzić do zmniejszenia aktywności PKA, aw konsekwencji częściowego wyrównawczego wzrostu w R2. ekspresji i tym samym wywoływania wzrostu tkanki tłuszczowej w przegrodzie międzyprzedsionkowej. Ponadto dodatkowa sporadyczna mutacja PRKAR1. i / lub inne geny w szlaku przekazywania sygnału zależnego od cAMP mogą przyczyniać się do obniżenia aktywności PKA i zmiany ekspresji izoformy regulacyjnej PKA, co z kolei prowadzi ostatecznie do tworzenia się śluzaka serca. Faktycznie, skłonność do regulacji aktywności PKA zależnej od R2c w celu wywołania różnicowania komórkowego (18) może wyjaśniać szeroki zakres zróżnicowanych linii komórkowych (2, 3) obserwowanych w obrębie śluzaków serca. Modele doświadczalne in vitro i in vivo badające PRKAR1. a inna ekspresja podjednostki regulacyjnej PKA w sercu wyjaśni szlaki zależne od PKA dla wzrostu i różnicowania komórek sercowych. Manipulowanie takimi szlakami zależnymi od PKA już spowodowało modalności terapeutyczne w przypadku nowotworów złośliwych (18) i ostatecznie może sugerować nowe terapie w celu przyspieszenia regeneracji komórek serca w sercu z niedokrwieniem i kardiomiopatią. Podziękowania Jesteśmy wdzięczni członkom rodziny i ich lekarzom (w tym A. Merliss i A. Denio) za udział w tym badaniu oraz B. Batogowi za pomoc techniczną. PAC zostały dostarczone przez Centrum Zasobów Niemieckiego Projektu Genomu Ludzkiego w Instytucie Genetyki Molekularnej Max-Plancka. Autorzy doceniają dyskusję i komentarze M. Gershengorna, C. Nathana i B. Lermana. Praca ta została wsparta przez American College of Cardiology / Merck Research Fellowship (do CJ Vaughan), National Yard, Lung and Blood Institute (NHLBI) Mniejszościowy staż podoktorancki (do CJ Hatchera), stypendium studenckie American Heart Association w chorobie sercowo-naczyniowej i Stroke (do JM Winter), grant National Cancer Institute (CA78895 na CC Morton) oraz granty od Wendy Will Case Cancer Fund, American Heart Association (Grant-in-Aid), New York City Affiliate Inc., oraz NIH / NHLBI (R01 HL-61785) do CT Basson. Footnotes Mairead Casey i Carl J. Vaughan w równym stopniu przyczynili się do tej pracy.
[więcej w: objawy refluksu u dzieci, jak zakończyć karmienie piersią, klinika stomatologiczna łódź ]
[więcej w: bartnik pl, sprzęt pszczelarski łysoń, centrum pszczelarskie łysoń ]