Nadekspresja syntazy prostacyklinowej u myszy transgenicznych chroni przed rozwojem hipoksycznego nadciśnienia płucnego ad 7

Pomimo jedynie 2-krotnego wzrostu aktywności PGIS, myszy eksprymujące PGIS narażone na przewlekłe niedotlenienie nie wykazały żadnych dowodów na nadciśnienie płucne i miały RVSP, który był o 60% niższy niż u ich nietransgenicznych matek. RVSP dla transgenicznych zwierząt nie zmieniła się od linii podstawowej po 5 tygodniach przewlekłego niedotlenienia. Ponadto, grubość ścianek naczyń od małych do średnich tętnic była około jedna trzecia cieńsza u myszy z ekspresją PGIS po przewlekłym niedotlenieniu i była nie do odróżnienia od myszy kontrolnych o małej wysokości, wykazując, że nie nastąpiła przebudowa naczyń u transgenicznych zwierząt. Efekt dozowania genów może być obecny, chociaż nasza linia o niższej ekspresji (linia 7), z 47% wzrostem 6-keto PGF1. produkcji, nie był chroniony przed rozwojem nadciśnienia płucnego po ekspozycji na przewlekłe niedotlenienie. Spekulujemy, że przyczyną wzrostu 6-keto PGF1. nie ulega przekształceniu w statystycznie istotne zmniejszenie nadciśnienia płucnego jest progiem. efekt. Próg poziomu ekspresji oznacza, że pewien poziom ekspresji PGIS jest konieczny dla efektu ochronnego. Oczywiście, wzrost o 200% w 6-keto PGF1. produkcja zapewnia ochronę. Jednak wzrost o 47% jest mniej prawdopodobny w ochronie przed rozwojem nadciśnienia płucnego, a analiza mocy danych sugeruje, że 40 zwierząt w grupie byłoby wymagane, aby wykazać różnicę między Tg + i Tg. zwierzęta z tej linii. Mechanizmy działania, w których nadekspresja PGIS zapewnia ochronę przed rozwojem nadciśnienia płucnego, jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. Że hematokryty zarówno Tg +, jak i Tg. zwierzęta nie różniły się po ekspozycji na niedotlenienie hipobaryczne powodują, że zmiany lepkości we krwi nie są w stanie wyjaśnić różnic obserwowanych w 2 grupach zwierząt. Oczywiście, płucne działanie rozszerzające naczynia z PGI2 może zapewnić ochronę. Zwierzęta transgeniczne nie wykazują reakcji kurczenia naczyń (ocenianej za pomocą RVSP) w odpowiedzi na ostry niedotlenienie, podczas gdy Tg. u miotu z lekiem zaobserwowano 18% wzrost RVSP po ekspozycji na ostrą niedotlenienie. PGI2 ma działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń (4, 5), a transfekcja cDNA PGIS obniża proliferację komórek mięśni gładkich naczyń w hodowli (12). Wyniki tych badań transfekcji (12) wykazały, że nadekspresja PGIS hamowała wzrost komórek mięśni gładkich naczyń w hodowli na poziomie 6-keto PGF1. produkcja w naszych transgenicznych zwierzętach (dwukrotny wzrost produkcji 6-keto PGF1a). Podsumowując, wyniki te są zgodne z naszymi danymi dotyczącymi znacznie mniejszego przerostu ściany naczynia w tętnicach u zwierząt przewlekle hipoksycznych, wykazujących ekspresję PGIS. Nadekspresja PGIS może bezpośrednio wpływać na poziom wytwarzania prostacykliny, czego dowodzi wzrost ilości 6-keto PGF1. produkcja w płucach transgenicznych zwierząt. Jednakże inną możliwością obserwowanego efektu jest to, że inne prostanoidy są wytwarzane w mniejszych ilościach dzięki przesyceniu substratu w kierunku produkcji PGI2. Na przykład, może wystąpić zmniejszenie wytwarzania tromboksanu w płucach lub, alternatywnie, wyższe poziomy płuc PGI2 mogą przeciwstawić się działaniu tromboksanu, leukotrienów i czynnika aktywującego płytki. Wiadomo, że PGI2 może również regulować ekspresję cyklooksygenazy-2 w płucach (31). Ustalenie, czy zaobserwowane efekty wynikają z samej nadmiaru prostacykliny, zmniejszonej produkcji innych prostanoidów lub innych mechanizmów przeciwregulacyjnych, nie było celem niniejszego badania. Podsumowując, myszy transgeniczne, które eksprymują szczurzy PGIS w dystalnym nabłonku płuc, nie rozwijają żadnego nadciśnienia płucnego po ekspozycji na niedotlenienie hypobaryczne. Wykazanie, że nadekspresja PGIS może zapobiegać rozwojowi nadciśnienia płucnego, wraz ze stwierdzeniem obniżonej ekspresji PGIS w płucach pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (17), ma ważne implikacje dla patogenezy i leczenia ciężkiego nadciśnienia płucnego. Wnioskujemy, że PGI2 może odgrywać główną rolę w regulacji płucnego napięcia naczyniowego w odpowiedzi na ostry i przewlekły niedotlenienie i może modyfikować przebudowę naczyń w tych warunkach. Podziękowania Konstrukt promotora 3.7 hSP-C był hojnym darem od Jeffrey a A. Whitsetta. Dziękujemy Jonowi Neumannowi za wygenerowanie transgenicznych zwierząt. Praca ta została wsparta przez National Heart, Lung i Instytut Krwawienia przyznaje HL-03001 (do MW Geraci) i HL-43180-04A (do NF Voelkel i MW Geraci), przez Indywidualną nagrodę dla badacza Fundacji Howarda Hughesa (do MW Geraci) oraz dotacja z Fundacji PPH Cure (dla NF Voelkel, RM Tuder i MW Geraci).
[więcej w: przeszczep szpiku kostnego, sprzęt pszczelarski łysoń, jak zakończyć karmienie piersią ]
[przypisy: operacje plastyczne dr szczyt, finasteryd skutki uboczne, objawy refluksu u dzieci ]