Nadekspresja syntazy prostacyklinowej u myszy transgenicznych chroni przed rozwojem hipoksycznego nadciśnienia płucnego

Syntaza prostacykliny (PGIS) jest ostatnim zaangażowanym enzymem w szlaku metabolicznym prowadzącym do produkcji prostacykliny (PGI2). Pacjenci z ciężkim nadciśnieniem płucnym mają niedobór PGIS ich naczyń przedkapilarnych, ale znaczenie tego niedoboru dla przebudowy naczyń płucnych pozostaje niejasne. Postawiliśmy hipotezę, że selektywna nadmierna ekspresja PGIS w płucach może zapobiegać rozwojowi nadciśnienia płucnego. W celu zbadania tej hipotezy, transgeniczne myszy wytworzono z wybiórczą nadekspresją płucnego PGIS, stosując konstrukt promotora ludzkiego białka powierzchniowo czynnego 3,7 kb (SP-C) i szczurzego cDNA PGIS. Transgeniczne myszy (Tg +) i nietransgeniczne mioty z rodziny miot (Tg.) Poddano symulowanej wysokości 17 000 stóp przez 5 tygodni i zmierzono ciśnienie skurczowe prawej komory (RVSP). Histologia została wykonana na płucach. Myszy Tg + wytwarzały 2-krotnie więcej płucnej 6-keto-prostaglandyny F1. (PGF1.) Poziomy niż Tg. myszy. Po ekspozycji na przewlekłe niedotlenienie niedotlenione myszy Tg + mają niższy RVSP niż Tg. myszy. Badanie histologiczne płuc wykazało prawie normalne tętniczkowe naczynia u myszy Tg + w porównaniu z przerostem ściany naczynia w Tg. myszy. Badania te wykazują, że myszy Tg + były chronione przed rozwojem nadciśnienia płucnego po ekspozycji na przewlekłe niedotlenienie niedotlenione. Wnioskujemy, że PGIS odgrywa główną rolę w modyfikacji płucnej odpowiedzi naczyniowej na przewlekłe niedotlenienie. Ma to ważne implikacje dla patogenezy i leczenia ciężkiego nadciśnienia płucnego. Wprowadzenie Prostacyklina (PGI2) jest mediatorem lipidowym pochodzącym z kwasu arachidonowego (AA). Prostacyklina jest głównym produktem AA we wszystkich dotychczas testowanych tkankach naczyniowych (1). Po uwolnieniu z komórek prostacyklina działa jako autokrynny i parakrynowy efektor do regulowania funkcji różnych zróżnicowanych komórek i płytek poprzez specyficzne receptory, aktywację białka G i stymulację cyklazy adenylowej (2). Prostacyklina ma kilka ważnych skutków biologicznych. Jest to najsilniejszy endogenny inhibitor agregacji płytek, jaki odkryto (1), a jako produkt śródbłonka ściany naczynia i komórek mięśni gładkich, PGI2 powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych wszystkich badanych naczyń (3). PGI2 hamuje proliferację i syntezę DNA komórek mięśni gładkich (4, 5). Wraz z innymi prostaglandynami PGI2 wykazuje działanie cytoochronne, które nie jest jeszcze całkowicie zrozumiałe. Na przykład w modelach zawału mięśnia sercowego prostacyklina zmniejsza rozmiar zawału i zapotrzebowanie na tlen (6, 7). Syntaza prostacykliny (PGIS), związany z błoną enzym podobny do P450 o masie cząsteczkowej 52 kDa, katalizuje przegrupowanie prostaglandyny H2 (PGH2) do PGI2. W płucach PGIS znajduje się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich tętnic, a także w komórkach wyściółki nabłonkowej (8). Ostatnio cDNA bydlęce (9, 10) i ludzkie (11) zostały sklonowane. Transfekcja cDNA PGIS do komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych szczurów skutkowała zwiększoną syntezą PGI2 i hamowaniem wzrostu komórek, co sugeruje, że przenoszenie genów PGIS in vivo może być użyteczne w terapii genowej chorób naczyniowych (12). Zmniejszone wytwarzanie prostacykliny ma wpływ na patogenezę ciężkiego nadciśnienia płucnego, w tym pierwotnego nadciśnienia płucnego (PPH). często śmiertelna, z predyspozycją dla młodych kobiet, u których naczynia płucne ulegają znacznej przebudowie, prowadząc do zwiększenia ciśnienia tętniczego płuc i oporu naczyniowego płucnego (13). Christman i wsp. (14) wykazali, że pacjenci z PPH mają nieprawidłowo podwyższoną proporcję tromboksanu w moczu do metabolitów prostacykliny i sugerują, że ten brak równowagi może prowadzić do skurczu naczyń płucnych i miejscowej zakrzepicy. Badesch i in. (15) donoszą, że przewlekłe niedotlenienie niedoboru indukuje rozwój ciężkiego nadciśnienia płucnego u noworodków, któremu towarzyszy znacznie zmniejszona podstawowa i stymulowana synteza PGI2 w przebudowanych tętnicach i izolowanych komórkach śródbłonka pochodzących z tętnic nadciśnienia. Stosując model szczurzej, Rabinovitch i in. (16) wykazali, że indukcja uwalniania prostacykliny zapobiega hipoksycznemu nadciśnieniu płucnemu i zmianom naczyniowym. Ostatnio Tuder i in. (17) zbadali płuca pacjentów z PPH i wtórnym nadciśnieniem płucnym i stwierdzili obniżoną ekspresję genu PGIS w naczyniach, wskazując, że synteza prostacykliny w płucach jest upośledzona w ciężkim nadciśnieniu płucnym. Wymiana prostaglandyn okazała się korzystna w kilku sytuacjach klinicznych. U pacjentów z ciężką PPH ciągła dożylna prostacyklina została uznana za przełom terapeutyczny, prowadząc do trwałej poprawy klinicznej i hemodynamicznej oraz poprawy przeżycia (18, 19)
[podobne: carcinoma adenoides cysticum, objawy refluksu u dzieci, przeszczep szpiku kostnego ]
[przypisy: czym słodzić zamiast cukru, jak zakończyć karmienie piersią, płatki owsiane na wodzie ]