Nowatorski niedobór odporności związany z hipomorficznymi mutacjami RAG1 i zakażeniem CMV cd

Jednak stężenia przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowi i wirusowi polio w surowicy były bardzo niskie w P2 po immunizacji (tabela 3), co wskazuje na funkcjonalny niedobór komórek B. Tabela 3 Oznaczenia przeciwciał IgG i przeciwciał Wykrywanie homozygotycznych mutacji RAG1. Występowanie ciężkich oportunistycznych zakażeń związanych z głęboko nieprawidłowymi rozkładami podzbiorów komórek T u tych pacjentów urodzonych u rodziców pokrewnych sugerowało autosomalną recesywną odziedziczoną postać ciężkiego niedoboru komórek T. NK. Fenotyp SCID został wykluczony przez obecność komórek NK, a testy enzymatyczne wyłączały deaminazę adenozynową i purynowe defekty fosforylazy nukleozydowej. Normalna ekspresja błony zarówno kompleksu TCR / CD3, jak i CD45 wykluczyła możliwość wystąpienia niedoboru tych białek. W związku z tym rozważono łączone niedobory odporności komórek AT / B wywołane przez wadliwe przegrupowanie genu V (D) J TCR / BCR, zwłaszcza, że heterogenność TCR była ograniczona u tych pacjentów, co jest charakterystyczne dla pacjentów z OS z nieszczelnymi mutacjami RAG1 / 2. Korzystając z 2 informatywnych rodzin pokrewnych (P2 i P3), przeprowadzono skanowanie całego genomu metodą mapowania homozygotycznego (27) przy użyciu oprogramowania GENEHUNTER (28). Łącznie 18 osobników należących do 2 rodzin zostało genotypowanych dla panelu 381 markerów mikrosatelitarnych. Zestaw mapowania powiązań MD-10 (Applied Biosystems) utworzył zestaw znaczników rdzenia do skanowania. Znaleziono link (wielopunktowy wynik lodowy od 2,85 do 3,00) do regionu chromosomu 11p obejmującego D11S1338 (5,9 Mb) do D11S905 (40,9 Mb). Gen RAG1 znajduje się w tym regionie chromosomalnym (36,5 Mb). Homozygotyczne mutacje genu RAG1 zidentyfikowano u wszystkich 4 pacjentów (ryc. 3). Status heterozygotyczny obojga rodziców został potwierdzony we wszystkich przypadkach. Homozygotyczna mutacja del T631 została zidentyfikowana w P1. Ta mutacja, która skutkuje przesunięciem ramki w T173, a następnie przedwczesnym kodonem stopu, została zgłoszona w kilku T. B. Pacjenci z SCID i OS (11, 13, 29, 30). Nie powoduje to całkowitej utraty funkcji, ponieważ tłumaczenie można wznowić za pomocą alternatywnego ATG (M202), 3. do delecji ramki odczytu, co skutkuje częściowo funkcjonalnym skróconym na N-końcu białkiem RAG1 (31). Homozygotyczna delecja dinukleotydu del A368 / A369 zidentyfikowana w P4, którą również opisano w poprzednich badaniach, miała podobne konsekwencje dla ekspresji RAG1, z obciętym na N końcu białkiem wytworzonym przez inicjację translacji w M183 (13, 30, 31). P2 przenosi homozygotyczną mutację missense (A3054C) prowadzącą do substytucji aminokwasu Q981P. Ta mutacja, która zgodnie z naszą wiedzą nigdy wcześniej nie została opisana, wpływa na rdzeń domeny RAG1, w regionie znanym z innych substytucji aminokwasów (R973, K992) występujących u pacjentów z OS (11, 13). Na koniec, P3 prezentował homozygotyczną mutację missense C2633T prowadzącą do substytucji R841W. Tę mutację zaobserwowano u pacjentów z OS (13). Zatem wiadomo, że mutacje RAG1 zidentyfikowane u 3 pacjentów (P1, P3 i P4) powodują resztkową aktywność RAG1 i dlatego są zgodne z obecnością zarówno limfocytów B, jak i T u tych pacjentów. RAG1 Q981P jest prawdopodobnie również hipomorficzny. Figura 3Schematyczne przedstawienie mutacji genu RAG1. Mutacje są przedstawione i umieszczone na ogólnej schematycznej pierwotnej strukturze białka RAG1. Poziome słupki przedstawiają oczekiwane skrócone produkty w porównaniu z białkiem RAG1 typu dzikiego. fs, zmiana ramki. Dyskusja Opisujemy tutaj nowy zespół niedoboru odporności u 4 pacjentów z recesywnymi hipomorficznymi mutacjami RAG1. Immunologiczny fenotyp składa się z limfopenii TCR. +, Kontrastującej ze znacząco wysokimi ilościami komórek TCR + T. Wszystkie komórki T były pochodzenia autologicznego, co wykluczało możliwość wszczepienia macierzyńskiego płodu. Te niezwykłe cechy były związane z wczesnym pojawieniem się infekcji CMV u wielu pacjentów oraz z autoimmunologiczną cytopenią u wszystkich z wyjątkiem pacjenta. Występowanie wielozmysłowej infekcji CMV u niemowląt bez zaburzeń odporności uznano za mało prawdopodobne ze względu na związane z nimi zakaźne i uporczywe objawy autoimmunologiczne, chociaż te wyniki nie zostały uznane za ostateczne kryterium wykluczenia, ponieważ koinfekcja i autoimmunizacja zostały zgłoszone u niemowląt z zakażeniem CMV (32). . Jednak ciągłe wykrywanie niskiego TCR. Liczba komórek T u wszystkich 4 pacjentów była uważana za następstwo pierwotnego niedoboru odporności przy braku zakażenia HIV. Ze względu na ograniczony repertuar TCR przewidywano częściową wadę rozwojową limfocytów T
[hasła pokrewne: operacje plastyczne dr szczyt, sklep łysoń, jak zakończyć karmienie piersią ]
[podobne: sklep łysoń, bartnik pl, sprzęt pszczelarski łysoń ]