Nowatorski niedobór odporności związany z hipomorficznymi mutacjami RAG1 i zakażeniem CMV czesc 4

Wadę rekombinacyjną AV (D) J rozważono. Skan całego genomu wykrył wiązanie w regionie 11p, w którym znajdują się geny kodujące RAG1 / RAG2. Przyczyną występowania mutacji RAG1 u tych pacjentów wykazano na dwa sposoby: (a) pomimo dokładnych badań immunologicznych nie wykryto żadnej innej znanej przyczyny pierwotnego niedoboru odporności, oraz (b) 3 z 4 mutacji wykrytych u tych pacjentów zostały zidentyfikowano u pacjentów z niedoborem odporności zwanym zespołem Omenna (mutacje stwierdzone w P1 i P4) lub atypowym zespole Omenna (mutacja znaleziona w P3) (11, 13, 29. 31). Stwierdzono, że mutacje te są hipomorficzne: del T631 i del 368a369 prowadzą do translacji, wychodząc z alternatywnego miejsca inicjacji, w drugim kodonie metioninowym poniżej delecji (31). Mutacje bodźców znalezionych w P2 (Q981P) i P3 (R841W) obejmują aminokwasy w obrębie minimalnego rdzenia RAG1, ale zmutowane białka wykazują jednak resztkową aktywność RAG1. Mutacja R841W została znaleziona u pacjentów z OS (13), a mutacje RAG1 prowadzące do zmian reszt w pozycjach bliskich 981 (R973, K992, R975) również opisują kodowanie białek o aktywności resztkowej in vitro (13). Te odkrycia poszerzają spektrum fenotypów choroby obserwowanych u pacjentów przenoszących recesywne mutacje genów RAG1 i RAG2. Pacjenci z zerowymi allelami wykazują typową T. B. Fenotyp SCID, ponieważ nie może dojść do produktywnego przegrupowania TCR lub BCR (13). W przeciwieństwie do tego, opisano 2 inne fenotypy dla pacjentów z mutacjami hipomorficznymi. Najczęstsze. OS. obejmuje oligoklonalną ekspansję komórek T z fenotypem Th2, z eozynofilią i zespołem hiper-IgE. Komórki T2 T infiltrują skórę, przewód żołądkowo-jelitowy i inne narządy, prawdopodobnie w odniesieniu do reaktywności autoimmunologicznej spowodowanej przez wadliwą tolerancję centralną (11, 14, 33). Resztkowa aktywność RAG1 / 2 umożliwia pewną liczbę komórek prekursorowych, aby z powodzeniem zmienić swoje geny TCR i BCR (11, 29, 34), po tym przegrupowaniu następuje masywna ekspansja kilku autoagresywnych klonów komórek T (14). Villa i in. opisali trzeci fenotyp związany z recesywnymi mutacjami RAG1 lub RAG2, które nazwali. atypowym zespołem SCID / Omenna. (13). U pacjentów z tym zespołem limfocyty T są wykrywalne na obwodzie, aczkolwiek w niewielkiej liczbie, i występują tylko łagodniejsze przejawy reakcji immunopatologicznych w skórze lub przewodzie pokarmowym, ale większość komórek T wyraża markery pamięci / aktywacji. U połowy tych pacjentów wykrywalne są także komórki B (13). Mutacje genu RAG1 / 2 wywołujące OS i nietypowe fenotypy SCID / OS muszą jeszcze zostać jasno zdefiniowane. Widać wyraźnie zachodzenie na siebie, ponieważ te same mutacje znaleziono u pacjentów z każdym z tych fenotypów (na przykład mutacja A444V) (11). Łagodniejszy fenotyp został również opisany u 6-letniej dziewczynki prezentującej kombinację matczynych komórek T i autologicznych funkcjonalnych komórek B, które wytwarzały przeciwciało przeciwko wirusowi opryszczki pospolitej po infekcji. Ten fenotyp był związany z 2 mutacjami RAG1, jeden prowadzący do wstawienia przedwczesnego kodonu stop w RAG1 (R897X), a drugi to mutacja missense (R559S) w regionie rdzeniowym RAG1 (35). Wykazano, że mutant missense wykazuje niskie, ale wykrywalne poziomy aktywności rekombinacji w teście komórkowym (35). Dalsze nakładanie się pomiędzy typowym T. B. Fenotyp SCID i OS, jak zaobserwowano u pacjentów z tymi samymi mutacjami w kilku rodzinach (11), zasugerował, że fenotypowe konsekwencje mutacji RAG1 lub RAG2 zależą od (a) istnienia resztkowej aktywności rekombinacji V (D) J (11, 31, 34) i (b) inne jeszcze nieznane czynniki genetyczne lub czynniki środowiskowe. W tym ustawieniu kuszące jest stwierdzenie, że fenotyp obserwowany u 4 opisanych tu pacjentów wynika z takiego czynnika środowiskowego. Wspólną cechą wszystkich 4 pacjentów jest wczesne zakażenie CMV. U wszystkich 4 pacjentów zaobserwowano rozsiewanie i nawrót zakażenia za każdym razem, gdy terapia przeciwwirusowa została zmniejszona lub zatrzymana, prawdopodobnie odzwierciedlając ograniczoną odpowiednią odporność komórek T przeciwko CMV. Nasilenie niedoboru odporności wykazano również u poważnych powikłań zakażonych u 2 pacjentów (sepsa Pseudomonas aeruginosa, zapalenie płuc Pneumocystis jerovici). Zatem przedłużone zakażenie CMV u pacjentów z głębokim (ale nie całkowitym) dziedzicznym niedoborem komórek T mogło prowadzić do aktywacji i ekspansji klonów komórek. + T. Założenie to opiera się na znanej zdolności komórek + T do bezpośredniego rozpoznawania produktów z mikroorganizmów
[patrz też: podchloryn sodu dawkowanie, bartnik pl, depilacja brazylijska poznań ]
[patrz też: centrum pszczelarskie łysoń, sklep pszczelarski łysoń, bartnik bielsko ]