Nowatorski niedobór odporności związany z hipomorficznymi mutacjami RAG1 i zakażeniem CMV

Zgłaszano, że mutacje amorficzne w genach aktywujących rekombinację RAG1 i RAG2 powodują T. B. SCID, podczas gdy hipomorficzne mutacje doprowadziły do ekspansji kilku autoimmunizacyjnych klonów komórek T odpowiedzialnych za fenotyp zespołu Omenna. Przedstawiamy tutaj nowatorski fenotyp kliniczny i immunologiczny związany z recesywnymi hipomorficznymi mutacjami RAG1 u 4 pacjentów z 4 różnych rodzin. Immunologiczny fenotyp składa się z oligoklonalnej ekspansji TCR Komórki T w połączeniu z TCR. Limfopenia limfocytów T. Fenotyp kliniczny składa się z ciężkiego, rozsianego zakażenia CMV i autoimmunologicznych przejawów komórek krwi. Badania repertuaru sugerują, że infekcja CMV, przy ustalaniu tego szczególnego niedoboru komórek T, mogła prowadzić TCR. Ekspansja klonalna limfocytów T. Obserwacja ta poszerza zakres klinicznych i immunologicznych fenotypów związanych z mutacjami RAG, podkreślając rolę tła genetycznego i środowiska mikrobiologicznego w określaniu fenotypu choroby. Wstęp SCID definiuje grupę zaburzeń genetycznych charakteryzujących się głębokimi wadami różnicowania komórek T (1). Zidentyfikowano dziesięć warunków SCID, opartych na immunologicznej, enzymatycznej i molekularnej analizie genetycznej. Niedobór deaminazy adenozyny powoduje głębokie upośledzenie rozwoju limfocytów T, B i NK (2). Wady w zależnym od IL różnicowaniu komórek T i NK powodowanym przez mutacje w genie Ap (niedobór c) lub gen kinazy Jak-3 związany z genem 3c (niedobór JAK3) prowadzą do powstania T. B + NK. Fenotyp SCID (3, 4). Niedobór. łańcuch receptora IL-7 (5) CD45 (6, 7) i któregokolwiek z łańcuchów CD3 (CD3a i CD3a) odpowiada fenotypowi SCID (8,9) typu T (B + NK +). Wreszcie, wadliwa rekombinacja V (D) J receptorów komórek T i B jest odpowiedzialna za postać SCID T. B. NK + (10. 12). Defekty w genie aktywującym rekombinację genu (RAG1) i RAG2 lub w genie Artemis mogą zakłócać rekombinację V (D) J, blokując w ten sposób różnicowanie komórek T i B. Jednakże, hipomorficzna mutacja genów RAG1 / 2 lub Artemis może generować inny fenotyp, charakteryzujący się resztkową T. Różnicowanie komórek B. Stwierdzono, że różne mutacje RAG1 i RAG2 wiążą się z widmem niedoborów odporności rozciągających się od T (3B (3+ NK + SCID do zespołu Omenna (OS) (11, 13). OS charakteryzuje się ogromną ekspansją oligoklonalnych limfocytów T (11, 13. 15). TCR Komórki T stanowią ~ 10% obwodowych komórek T we krwi, podczas gdy są one bardziej widoczne w miejscach śluzówkowych (16). Wykazują ograniczony repertuar, używając ograniczonego zestawu V. i V. elementy genowe (16). Istnieją obecnie znaczne dowody sugerujące, że TCR. bezpośrednio rozpoznaje różne produkty mikrobiologiczne, takie jak niepeptydowe pirofosforany fenylu z Mycobacterium tuberculosis (17) i inne mikroorganizmy (18. 21). Dane eksperymentalne z modeli myszy zdecydowanie sugerują, że TCR. Komórki T odgrywają decydującą rolę w obronie gospodarza przed różnymi czynnikami zakaźnymi, w tym wirusem opryszczki pospolitej typu (22). U ludzi ekspansja Podzbiory komórek T zostały udokumentowane w infekcji Mycobacterium (17) oraz u pacjentów z upośledzoną odpornością, zakażonych CMV (23. 25). W tym badaniu przeanalizowaliśmy nowatorski dziedziczny niedobór odporności spowodowany hipomorficznymi mutacjami RAG1. Ten fenotyp składa się z TCR. Limfopenia limfocytów T w połączeniu z ekspansją TCR. Populacja komórek T, ciężkie zakażenie CMV i autoimmunizacja. Sugerujemy, że infekcja CMV powoduje ekspansję TCR. Klony komórek T w warunkach ograniczonej ekspansji klonalnej limfocytów T. Wyniki Charakterystyka immunologiczna. Czterech niepowiązanych pacjentów, z których każdy urodził się z rodzicami pierwszego kuzyna, w ciężkim, uporczywym zakażeniu CMV w pierwszym roku życia w braku dowodów na prenatalną infekcję CMV. W 3 przypadkach zakażenie CMV wiązało się z cytopenią autoimmunologiczną (niedokrwistość u pacjenta 2 [P2], P3 i P4 oraz neutropenię w P2). Autoimmunizację dodatkowo wykazano przez wykrycie autoprzeciwciał przeciwko krwinekom czerwonym u 3 pacjentów (P2, P3 i P4) i autoprzeciwciał przeciwko wielojądrzastkowiu w P2. Anty-jądrowe autoprzeciwciała wykryto również w P2 i P3. Liczba limfocytów była prawidłowa w P2, P3 i P4, a mała w P1 (Tabela 1). Wszystkie podzbiory limfocytów (T, B, NK) były wykrywalne, a zliczenia dla tych podzbiorów były zbliżone do wartości normalnych (z wyjątkiem P1). Stwierdzono, że komórki T są pochodzenia autologicznego, co pokazano za pomocą analizy mikrosatelitarnej lub chromosomu X / Y FISH. Wszyscy pacjenci wykazywali wyraźne zmniejszenie liczby limfocytów T wyrażających. postać TCR (Tabela 1), zliczeń tych komórek znacznie poniżej 1000 /. l
[podobne: podchloryn sodu dawkowanie, łysoń sklep, sklep łysoń ]
[więcej w: płatki owsiane na wodzie, podchloryn sodu dawkowanie, wrzodziejące zapalenie jelita grubego dieta ]