Nowe role śródbłonka limfatycznego w regulowaniu odporności adaptacyjnej ad 5

Jednak zdolność komórek niehematopoetycznych do indukowania obwodowej tolerancji komórek T CD8 + nie jest unikalna dla LEC i FRC. Komórki śródbłonka wątroby sinusoidalne (LSEC) są uważane za krytyczne pod względem tolerancji na antygeny pokarmowe, ponieważ montują tolerancję delecyjną CD8 + wobec egzogennych antygenów pochodzących bezpośrednio z jelit (68, 69). Indukcja tolerancji przez komórki zrębu przypomina centralną tolerancję wywołaną w grasicy przez zrębowe komórki nabłonka grasicy (mTEC), proces zależny od ekspresji PTA napędzanej przez autoimmunologiczny regulator Aire (70). Ze względu na podobieństwa między LNSC i mTEC badano zależność Aire w indukowanej przez LNSC tolerancji limfocytów T CD8 +. Przy użyciu PTA eksprymowanego pod promotorem Aire, komórki zewnątrz ekspresji Aire (eTAC) były zaangażowane w indukowanie tolerancji komórek T CD8 + w SLO (71). Wykazano, że ekspresja PEC LEC, w tym Tyr369, jest niezależna od Aire, podczas gdy ekspresja PTA przez podwójnie ujemne (DN) komórki LNSC (podoplanina- / CD31-) i CD45 + była silnie zależna od Aire (60). Zatem pozostaje nieznane, co napędza ekspresję PTA w LEC i FRC, ale oba podgrupy wyrażają Deaf1 (60), regulator transkrypcji, który indukuje ekspresję PTA w trzustkowej LN (72), co sugeruje możliwą rolę tego czynnika w pośredniczącej tolerancji indukowanej przez LECs. i FRC. Istnieje wiele potencjalnych szlaków, za pomocą których można indukować tolerancję obwodową. Na przykład, brak odpowiedniej ko-stymulacji lub zaangażowania hamujących receptorów podczas aktywacji komórek T CD8 + prowadzi do anergii lub delecji. Jako taka, względna ekspresja ko-stymulujących i hamujących receptorów na APC wpływa na wynik aktywacji komórek T. W stanie stacjonarnym ekspresja większości kostymulujących receptorów przez LEC jest niska (32, 62), podczas gdy wiele hamujących receptorów jest wyrażanych na wysokich poziomach (62). W modelu indukowanej przez LEC tolerancji swoistych dla Tyr369 limfocytów T CD8 +, brak ko-stymulacji przez CD137 (4-1BB) doprowadził do podwyższenia poziomu PD-1 i hamowania CD25 (IL-2Ra) na komórkach T CD8 +, czyniąc je odpornymi na sygnalizację pro-przeżycia za pośrednictwem IL-2 (3. W delecji pośredniczyła PD-L1 wyrażana na LEC, ponieważ blokada tego receptora zapobiegła delecji komórek T CD8 + swoistych wobec Tyr369, powodując autoimmunizację (62). Ta obserwacja była zgodna z poprzednimi danymi demonstrującymi utratę indukowanej przez LNSC tolerancji CD8 + przeciw jelitowym PTA indukowanym przez blokadę PD-L1, co doprowadziło do autoimmunologicznego zapalenia jelit (73). Oprócz ich roli w indukowaniu tolerancji autoreaktywnych limfocytów T CD8 +, ostatnio wykazaliśmy, że LEC mogą wychwytywać i krzyżować obcy antygen z naiwnymi komórkami T CD8 + (59). W tym modelu, czerniaki B16 F10 wyrażały OVA jako obcy antygen, i drugą linię komórkową B16 F10 również eksprymowały VEGF-C w celu wzmocnienia guza limfatycznego i limfatycznego LN. LEC w drenującym nowotwór LN krzyżują się z OVA do komórek T CD8 +, prowadząc do delecji komórek T CD8 + specyficznych względem OVA. Ponadto indukowana przez VEGF-C. Limfangiogeneza dodatkowo promowała tolerancję, a nawet mogła chronić nowotwór przed odpornością na komórki T CD8 + (59). Interakcje pomiędzy LEC i limfocytami T CD4 + są mniej dobrze opisane. W stanie stacjonarnym, LEC wyrażają niskie poziomy podstawowe cząsteczek MHC klasy II (26, 32, 74) i IFN-y. indukuje podwyższenie poziomu MHC klasy II (32). Chociaż LEC nie eksprymują konwencjonalnych kostymulujących cząsteczek, takich jak CD80 i CD86, eksprymują one LFA-1 (CD58), który może wiązać CD2, aby zapewnić ko-stymulację komórek T. Pomimo obecności tych cząsteczek, LEC nie wywołały proliferacji limfocytów T CD4 + ani produkcji cytokin w allogenicznym modelu kokultury (32). Tak więc, podczas gdy obecnie jest jasne, że LEC mogą wchodzić i krzyżować egzogenne antygeny na MHC klasy I z limfocytami T CD8 + (59), pozostaje się zauważyć, czy ta aktywność wymiatająca może prowadzić do prezentacji antygenu na MHC klasy II, a następnie Aktywacja komórek T CD4 +. Łącznie badania te sugerują, że LEC zachowują się jak tolerancyjne APC. Ta ocena jest zgodna z ostatnimi badaniami wykazującymi, że LEC usuwały autoreaktywne komórki T w autoimmunologicznych modelach choroby i reaktywnych względem nowotworu efektorach CD8 + w modelu czerniaka (59, 60, 62, 65). Modulacja oddziaływań komórek DC DC z limfatycznymi. Oprócz bezpośredniej interakcji z komórkami T, LEC mogą tłumić aktywację komórek T przez DC (27, 32, 63). W jednym badaniu, zapalne komórki LEC hamowały dojrzewanie DC, co prowadziło do zmniejszenia wydajności wywoływania allogenicznej proliferacji komórek T. Ta interakcja była zależna od wiązania antygenu makrofagów-1 (Mac-1) na DC do ICAM-1 na LEC i nie była obserwowana w obecności LPS (27).
[przypisy: gorvita zielony jęczmień opinie, łysoń sklep, przeszczep szpiku kostnego ]
[podobne: czym słodzić zamiast cukru, jak zakończyć karmienie piersią, płatki owsiane na wodzie ]