Nowe role śródbłonka limfatycznego w regulowaniu odporności adaptacyjnej czesc 4

U tych myszy migracja DC do LN opróżniających skórę pleców wydawała się normalna pomimo poważnego upośledzenia drenażu limfatycznego, co wskazuje, że gęstość limfocytarna reguluje raczej przepływ płynu i antygen niż migrację DC (52). Ma to wpływ na zrozumienie roli miejscowej limfangiogenezy, w której naczynia limfatyczne rozszerzają się i stają się hiperplastyczne, co występuje w przewlekłym zapaleniu. Tak więc, LEC aktywnie regulują przemyt leukocytów przez modulowanie ekspresji chemokin i cząsteczek adhezyjnych zgodnie z lokalnym stanem zapalenia w tkance. LEC mogą integrować wiele sygnałów, w tym produkty aktywacji dopełniacza i zwiększony przepływ, jak również większość sygnałów niebezpieczeństwa, za pośrednictwem sygnalizacji TLR (Tabela 2), pozwalając im modulować różnicową regulację transportu leukocytów lub dostarczania antygenów i lokalnych cytokin tkankowych (17). LEC regulują wejście komórek odpornościowych do LN. Po przybyciu do LNs wędrujące DC opuszczają aferentne naczynia limfatyczne do zatoki podtorebkowej (53). Na tym połączeniu LEC wyściełające podtorebkową zatokę eksprymują nie tylko ligandy CCR7, ale także CCL1, który wiąże CCR8 na DC (5, 54, 55). W ten sposób LEC mogą działać jako komórki strażnicze, wybierając komórki CCR8 + do wejścia w LN (55). DC przesuwają się następnie do zatok przynosowych w celu uzyskania dostępu do strefy komórek T, umożliwiając im wpływanie na adaptacyjne odpowiedzi odpornościowe w dół strumienia. Strefa limfocytów T jest bogata w FRC, które pomagają w prowadzeniu i oddziaływaniu DC-T na moduł modułu (56). Oprócz wykładania podtorebkowej zatoki, komórki LEC również infiltrują do zatok korowo-rdzeniowych (ryc. 1), aby przypuszczalnie skierować antygen i leukocyty do strefy komórek T. Chociaż limfocyty T na ogół wchodzą do LN poprzez HEV (19, 57), komórki T pochodzące z limfocytów aferentnych mogą również wchodzić w miąższ przez zatoki rdzeniastego (58). LEC kierują bezpośrednio limfocytu do zatok rdzeniastej i ostatecznie prowadzą do wyjścia komórek T z LN. Jako takie, komórki T często napotykają LEC podczas ich migracji przez LN. Łącznie, dane te ustalają, że LEC nie tylko eksprymują cząsteczki traffickingu, które wpływają na migrację komórek odpornościowych, ale także posiadają odpowiednią maszynerię do modulowania funkcji komórek DC i T. Modulacja aktywacji komórek T przez limfatyczne komórki LEC prezentują antygen do regulacji limfocytów T. LEC wyrażają cząsteczki MHC klasy I (59. 61) i MHC klasy II (26, 62) i mogą bezpośrednio indukować tolerancję komórek T, jak również tłumić aktywację komórek T za pośrednictwem DC. Różnorodne czynniki immunoregulacyjne wyrażane są przez LEC, które umożliwiają te funkcje. Na przykład, LEC wydzielają TGF-p, indoloaminę-2,3-dioksygenazę (IDO) i tlenek azotu, z których wszystkie są immunosupresyjne (22, 26, 32, 63). Na aktywację komórek T ma również wpływ względna równowaga receptorów kostymulujących i hamujących na powierzchni aktywującego APC. LEC wyrażają wysokie poziomy hamującego receptora PD-L1 (62) i suboptymalne poziomy kostymulujących cząsteczek, takich jak CD80, CD86 i ICOSL (Tabela 3 i pozycje 26, 62). Te wzorce ekspresji sugerują, że LEC mogą działać jako APC. W istocie, kilka badań wykazało, że LEC, jak również inne podzbiory LNZ (LNSC), takie jak FRC, mogą modulować funkcję limfocytów T poprzez bezpośrednią prezentację antygenów endogennych i egzogennych (Figura 3). W modelach mysich, LNSC eksprymują różne antygeny tkanek obwodowych (PTA), które mogą prezentować naiwnym limfocytom T CD8 +, prowadząc w ten sposób do aktywacji i tolerancji (61, 64, 65) z powodu braku kostymulujących cząsteczek i wysokiego poziomu PD-L1. Różne podgrupy LNSC, w tym LEC, FRC i BEC, mają różne wzorce ekspresji PTA (60, 66), co sugeruje różne role w modulowaniu odpowiedzi na te antygeny. Wydaje się jednak, że zdolność LNSC do prezentowania antygenów można przypisać głównie LEC i FRC (66). W szczególności, LEC były jedynymi podzbiorami do ekspresji epitopu tyrozynazy PTA Tyr369, głównego celu immunoterapii czerniaka (60, 66). Jeśli te obserwacje okażą się prawdziwe u ludzi, indukowana przez LEC tolerancja komórek T CD8 + specyficznych dla Tyr369 może mieć bezpośredni wpływ na skuteczność kliniczną immunoterapii przeciw czerniakowi. Figura 3LEC może tłumić odporność i promować tolerancję na wiele sposobów. (A) LEC oddziałują z DC poprzez wiązanie ICAM-1 z Mac-1, hamując dojrzewanie DC, a tym samym tłumiąc ich zdolność do skutecznej aktywacji komórek T. (B) LEC, które zostały aktywowane przez prozapalne cytokiny pochodzące z limfocytów T, mogą hamować proliferację limfocytów T przez wytwarzanie cząsteczek, takich jak IDO, TGF-a i NO, które hamują aktywację komórek T. (C) LEC mogą bezpośrednio prezentować endogenne PTA i krzyżować obecne egzogenne antygeny z naiwnymi komórkami T CD8 + w celu wywołania dysfunkcyjnej aktywacji i tolerancji komórek T z powodu ekspresji hamującego receptora PD-L1 i braku cząsteczek kostymulujących na powierzchni LECs . Obserwacja, że LEC i FRC mogą tolerować limfocyty T CD8 + doprowadziły do zmiany paradygmatu w modelach indukcji tolerancji na
[więcej w: dom latających sztyletów cda, finasteryd skutki uboczne, wrzodziejące zapalenie jelita grubego dieta ]
[patrz też: finasteryd skutki uboczne, dom latających sztyletów cda, depilacja brazylijska poznań ]