Pdx1 przywraca funkcja komórek w myszach z nokautem Irs2 ad 6

Redukcja genetyczna Pdx1 w Irs2. /. myszy powodują cukrzycę w momencie porodu z powodu znacznego zmniejszenia wysepek. zawartość komórki. Natomiast transgeniczna ekspresja opóźnień Pdx1. uszkodzenie komórki i zapobiega progresji Irs2. /. myszy na cukrzycę. Częściowa redukcja obu genów w Irs2 + / Pddx1 + /. myszy powodują pośredni fenotyp ciężkiej nietolerancji glukozy. Jeżeli insulinooporność u ludzi zawiera składnik IRS2, zmniejszona sygnalizacja IRS2 może zmniejszyć funkcję PDX1 i ostatecznie osłabić. kompensacja komórek, powodująca cukrzycę typu 2. Ponadto defekty genetyczne w PDX1 mogą nasilać działanie insulinooporności, nawet jeśli same defekty są fizjologicznie ciche, dopóki nie zostaną podważone przez potrzebę kompensacji. Natomiast osoby z silną funkcją PDX1 mogą unikać cukrzycy nawet podczas przewlekłej insulinooporności. Podczas gdy mutacje w PDX1 są związane z ludzką cukrzycą, naturalnie występujące mutacje IRS2 są bardzo rzadkie (21, 22). Jednak stres fizjologiczny związany z ostrym uszkodzeniem, przewlekłą otyłością, bezczynnością lub starzeniem sprzyja oporności na insulinę obwodową. Najnowsze dowody sugerują, że fosforylacja seryny lub regulowana degradacja białek Irs mogą przyczyniać się do tej oporności na insulinę (23, 24). Czy rozciąga się funkcjonalna rozregulowanie IRS2. komórki, zdolność do kompensacji obwodowej oporności na insulinę przez zwiększenie. masa komórek i wydzielanie insuliny mogą być upośledzone i prowadzić do nietolerancji glukozy i cukrzycy. Powiązany mechanizm mógłby przyczynić się do cukrzycy typu 1, w której prozapalne cytokiny wytwarzane przez infiltrujące limfocyty mogłyby dezaktywować sygnalizację białek Irs i przyspieszać. śmierć komórki (25). Białka IRS koordynują wiele sygnałów w dół za pośrednictwem kaskady PI3 i ERK1 / 2 (26). Obie ścieżki są regulowane przez Irs1 lub Irs2, a oba białka Irs są wyrażone w. komórki; jednak gałąź Irs2 wydaje się być najważniejsza u myszy (27). Białka Irs zawierają podobną, ale nie identyczną homologię pleciny (PH) i domeny wiążące fosfotyrozynę na swoim końcu NH2, które pośredniczą w sprzęganiu z aktywowanymi receptorami błonowymi. Eksperymenty oparte na komórkach nie ujawniły swoistości, która mogłaby wyjaśnić funkcjonalną selektywność obserwowaną dla Irs2 w. komórki. Jednak Irs2 oddziałuje z aktywowaną pętlą regulacyjną kinazy receptora insuliny, ujawniając unikalny mechanizm sprzężenia, który nie jest dzielony z Irs1 (28). Natomiast domena PH w Irs1 wiąże się z PHIP, białkiem, które może przyczyniać się do wyjątkowej swoistości (29). The Irs2. Kaskada PI3-kinaza kontroluje wiele dalszych elementów, w tym Akt / kinazę białkową B, p70s6k, BAD / Bcl2 i podrodzinę Foxo czynników transkrypcyjnych (30). Ostatnio promowano Akt1 i p70s6k. wzrost komórek i ich funkcjonowanie u myszy, wspierające znaczenie regulowanych komponentów sygnalizacyjnych. komórki przez Irs2. Kaskada PI 3-kinazowa (31, 32). Jednym ze sposobów, w jaki Akt promuje przeżycie komórek, jest fosforylacja BAD, która promuje dysocjację aktywnego Bcl2 (33). Od apoptozy. komórki mogą mieć kluczowe znaczenie w kilku punktach podczas wystąpienia cukrzycy typu lub typu 2, fosforylacja BAD stymulowana przez Irs2. PI 3-kinaza. Kaskada Akta może być ważnym sygnałem. przeżycie komórek (34, 35). Poprzednie raporty pokazują, że Irs2. /. . komórki ulegają zwiększonej apoptozie podczas odsadzania, co może przyczynić się do wczesnej utraty. masa komórek (4); jednak nie badaliśmy wpływu ekspresji Pdx1 na apoptozę podczas odsadzania i nie wykryliśmy apoptozy w późniejszym wieku. Wyrażenie i funkcja Pdx1 mogą być całkowicie niezależne od sygnalizacji Irs2 i zredukowane w Irs2. /. wysepki z powodu. awaria progresywna komórki. W takim przypadku transgeniczna ekspresja Pdx1 może przezwyciężyć negatywne skutki nokautu Irs2, silnie promując ekspresję genów, które są niezbędne. funkcja komórki (10, 11). Jednak nasze wyniki są zgodne z hipotezą, że sygnalizacja Irs2 bezpośrednio reguluje ekspresję i funkcję Pdx1. Wstępne dowody sugerują, że ekspresja Pdx1 w. komórki są represjonowane przez jądrową lokalizację czynnika transkrypcyjnego Foxo1 (zwanego także FKHR) (36). Foxo1 jest zwykle eksportowany z jądra i zatrzymywany w cytozolu przez fosforylację zależną od Akt (33). Jednak Foxo1 jest w dużej mierze jądrowy w Irs2. /. . komórki, zgodnie ze względną bezczynnością kinazy PI3. Kaskada Akt (36). Co ciekawe, zakłócenie pojedynczego allelu Foxo1 zmniejsza poziom jądrowego Foxo1 w Irs2. /. . komórki, które zwiększają ekspresję Pdx1 i przywracają wystarczającą ilość. funkcja komórki normalizująca homeostazę glukozy (36)
[hasła pokrewne: bartnik pl, sklep pszczelarski łysoń, finasteryd skutki uboczne ]
[więcej w: czym słodzić zamiast cukru, jak zakończyć karmienie piersią, płatki owsiane na wodzie ]