Pdx1 przywraca funkcja komórek w myszach z nokautem Irs2 ad 7

Więcej szczegółów na temat integracji. czynniki transkrypcji komórek z odgałęzieniem Irs2 kaskady sygnalizacyjnej insuliny / Igf mogą ujawnić nowe strategie promocji. wzrost i funkcjonowanie komórek zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2 (ryc. 7). Rysunek 7Projektowany model wielu ścieżek łączących sygnalizację Irs2 i działanie Pdx1 w. komórki. PDX1 ma kluczowe znaczenie dla rozwoju trzustki, a ageneza trzustki następuje po całkowitym rozerwaniu PDX1 u myszy i ludzi (7, 19). Chociaż poziomy Pdx1 są niskie w Irs2. /. myszy i niższe w Irs2. /. Pdx1 + /. myszy, zewnątrzwydzielnicza trzustka rozwija się normalnie, o ile Pdx1 nie zostanie całkowicie rozerwany. Podczas wczesnego rozwoju ekspresja Pdx1 może być w dużej mierze niezależna od sygnalizacji Irs2, podczas gdy po urodzeniu Pdx1 może być regulowany przez mechanizmy zależne od Irs2 i niezależne (Figura 7). Czynnik jądrowy hepatocytów Hnf3. promuje ekspresję Pdx1, więc jego zmniejszona ekspresja w Irs2. /. . komórki mogą przyczynić się do ich niepowodzenia (6, 37). Jednak zaburzenie genetyczne Hnf3. w . komórki rodzą hiperinsulinemię przy urodzeniu, być może ze względu na zmniejszoną ekspresję kanału potasowego wrażliwego na ATP. komórki (38). Więc Hnf3. może nie być istotnym elementem dla mediacji Pdx1. funkcja komórki. Interakcja między tymi powiązanymi czynnikami transkrypcyjnymi i ich integracją z sygnalizacją receptora jest ważnym kierunkiem przyszłych prac. Na poziomie fizjologicznym związek między sygnalizacją Irs2 a funkcją Pdx1 jest podtrzymywany przez wspólny rozwój cukrzycy między 10 a 15 tygodniem życia w Irs2. /. myszy, lub u myszy brakuje. komórka Pdx1 (2, 13). Postępująca dysfunkcja. Komórki specyficznie pozbawione Pdx1 są związane ze zmniejszoną ekspresją genów, które promują wrażliwe na glukozę wydzielanie insuliny, w tym proinsulinę, transporter glukozy-2, glukokinazę i składniki układu sygnałowego receptora FGF, które kontrolują ekspresję konwertazy prohormonowej 1/3 (10. 12). ). Zgodnie z relacją między Irs2 i Pdx1, te produkty genowe zawsze były słabo wykrywane przez immunobarwienie Irs2a /. . komórki, podczas gdy były silnie wykrywane w Irs2 (3 / Pdx1tg. komórki (dane nie pokazane). Te wstępne wyniki są zgodne z hipotezą, że Pdx1 pośredniczy w wielu efektach Irs2. funkcja komórki. Irs2. /. Pdx1 + /. i Irs2. /. Pdx1. /. myszy były hiperglikemiczne w chwili urodzenia, prawdopodobnie dzięki bliskiemu brakowi. komórki lub brak trzustki, odpowiednio. Jednak Pdx1. /. myszy były euglikemiczne do P4, co sugeruje, że ligandy pozatrzustkowe mogą regulować homeostazę glukozy u noworodków za pośrednictwem Irs2. Znaczenie Irs2 na tym etapie jest zgodne z jego rolą w hepatocytach do pośredniczenia w hamującym wpływie insuliny na glukoneogenezę (3). Na podstawie naszych wyników wnioskujemy, że gałąź Irs2 szlaku sygnałowego insuliny / Igf jest ważna dla wzrostu i funkcji mysich. komórki. Wiele efektów Irs2, w tym. Wzrost i funkcja komórek są ściśle związane z ekspresją Pdx1. Nasze wyniki są zgodne z bezpośrednim połączeniem ekspresji i funkcji Irs2 i Pdx1; jednak aby dowieść tej hipotezy, konieczne są dodatkowe eksperymenty z wykorzystaniem strategii opartych na komórkach. Nasze eksperymenty stanowią punkt wyjścia do zrozumienia relacji między. niewydolność komórek i stany przewlekłej insulinooporności. Co więcej, rozregulowanie Pdx1 przez mechanizmy genetyczne lub funkcjonalne może być jednym z typowych związków pomiędzy wczesnym początkiem (MODY) a zwykłą cukrzycą typu 2. Podziękowania Ta praca została wsparta dotacjami z funduszy NIH i Howard Hughes Medical Institute. JA Kushner był wspierany przez stypendium Lawson Pediatric Endocrine Society Fellowship, National Institute of Diabetes i digestive and kidney Diseases oraz Juvenile Diabetes Research Foundation Fellowship. J. Ye był wspierany przez Juvenile Diabetes Research Foundation Fellowship.
[patrz też: podchloryn sodu dawkowanie, carcinoma adenoides cysticum, sklep pszczelarski łysoń ]
[hasła pokrewne: podchloryn sodu dawkowanie, wrzodziejące zapalenie jelita grubego dieta, przeszczep szpiku kostnego ]