Pdx1 przywraca funkcja komórek w myszach z nokautem Irs2

Czynnik transkrypcyjny homeodomenowy Pdx1 jest niezbędny do rozwoju trzustki, w tym do różnicowania i funkcji. komórki. Mutacje w jądrach Pdx1 lub w górę łańcucha hepatocytów powodują autosomalne formy wczesnej cukrzycy (cukrzyca o dojrzałości młodych [MODY]). U myszy gałąź Irs2 układu sygnałowego insuliny / Igf pośredniczy w obwodowym działaniu insuliny i trzustkowym. wzrost i funkcja komórek. Aby sprawdzić, czy. awaria komórki w Irs2. /. myszy mogą być związane z dysfunkcją czynników transkrypcyjnych związanych z MODY, zmierzono ekspresję Pdx1 w wysepkach z młodego Irs2. /. myszy. Przed wystąpieniem cukrzycy Pdx1 zmniejszono w wysepkach z Irs2. /. myszy, podczas gdy normalnie wyrażano ją w wysepkach z typu dzikiego lub Irsl. /. myszy, które nie rozwijają cukrzycy. Podczas gdy samce myszy Irs2a / Pdx1 + / + rozwinęły cukrzycę w wieku 8 do 10 tygodni, haploinsufficiency dla Pdx1 spowodowało cukrzycę u noworodków Irs2. /. myszy. W przeciwieństwie do tego, transgeniczna ekspresja Pdx1 została przywrócona. masa i funkcja komórki w Irs2. /. myszy i promowały tolerancję glukozy przez całe życie, ponieważ myszy te przeżyły przez co najmniej 20 miesięcy bez cukrzycy. Nasze wyniki sugerują, że rozregulowanie Pdx1 może stanowić wspólne ogniwo między zwykłą cukrzycą typu 2 a MODY. Wprowadzenie Substraty receptora insuliny (białka IRS) koordynują wiele sygnałów podczas stymulacji insuliną i IGF-1, w tym aktywację kinazy 3 fosfatydyloinozytolu i kaskad ERK1 / 2 (1). Chociaż Irs1 i Irs2 są wysoko homologiczne i powszechnie wyrażane, wykazują wyraźną funkcję biologiczną u myszy (2). Irs1 silnie promuje wzrost somatyczny i pośredniczy w działaniu insuliny na metabolizm węglowodanów w mięśniach szkieletowych; jednak, Irs1. /. u myszy nigdy nie rozwinie się cukrzyca, ze względu na hiperplazję wysepek i trwającą przez całe życie hiperinsulinemię kompensacyjną (2). W przeciwieństwie do tego, Irs2 odgrywa znaczącą rolę w regulacji metabolicznej, ponieważ wątrobowa glukoneogeneza i metabolizm lipidów są rozregulowane w Irs2. /. myszy (3). Co więcej, Irs2. /. myszy rozwijają się progresywnie. niewydolność komórek, która nasila obwodową oporność na insulinę i prowadzi do cukrzycy (2). . komórki w Irs2. /. myszy wykazują zwiększoną apoptozę, zwłaszcza podczas odsadzania, co może przyczynić się do stałego spadku. masa komórek z wiekiem (4). Chociaż umiarkowana hiperinsulinemia rekompensuje obwodową insulinooporność u młodych Irs2. /. myszy, cukrzyca występuje między 8 a 10 tygodniem życia, ponieważ zmniejsza się. zawartość komórki nie wydziela wystarczającej ilości insuliny (2). Autosomalne dominujące formy wczesnego pojawienia się cukrzycy u młodych dorosłych (cukrzyca o dojrzałości młodych [MODY]) są powiązane z mutacjami w glukokinazy lub czynnikach transkrypcyjnych, które promują normalne. funkcja komórki, w tym HNF4. (MODY1), HNF1. (MODY3), PDX1 (MODY4), HNF1. (MODY5) i NeuroD1 / BETA2 (MODY6); MODY2 jest powodowany przez mutacje w glukokinazy, której ekspresja jest regulowana przez PDX1 (5). Regulacja tych czynników transkrypcyjnych jest skomplikowana, ale w niektórych przypadkach może być związana z sygnalizacją insuliny / IGF1 przez Foxo1 lub Hnf3. (6). Pdx1 odgrywa ważną rolę w rozwoju wysp i. funkcja komórki. Jest niezbędny do tworzenia trzustki podczas początkowych etapów rozwoju jelit (7, 8). U dorosłych myszy Pdx1 promuje ekspresję proinsuliny, Glut2 i glukokinazy, która pośredniczy w sekrecji insuliny wrażliwej na glukozę (9. 11). Pdx1 reguluje także ekspresję FGF i ich receptorów, które mogą promować. wzrost komórek i przetwarzanie proinsuliny przez enzym prohormonowy PC1 / 3 (12). W konsekwencji, zakłócenie Pdx1 u myszy. komórki zmniejszają wydzielanie insuliny i powodują progresję. utratę komórek, której kulminacją jest nietolerancja glukozy i cukrzyca (13). Co więcej, PDX1 jest wymagany u dorosłych ludzi w celu promowania prawidłowego wykrywania glukozy i wydzielania insuliny, a mutacje w PDX1 stanowią czynnik ryzyka dla cukrzycy typu 2 (13-15). W niniejszym raporcie ujawniliśmy bliski związek między Pdx1 i Irs2, co sugeruje, że rozregulowanie Pdx1 przez mechanizmy genetyczne lub funkcjonalne może być wspólnym elementem autosomalnego wczesnego pojawienia się (MODY) i powszechnej cukrzycy typu 2. Metody Myszy. Znokautowano Irs1 (2), nokaut Irs2 (2), wypychacz Pdx1 (8) i transgen typu dzikiego Pdx1 (16) na mieszanym podłożu C57BL / 6 × 129Sv x Black Swiss. Genotypowanie zwierząt przeprowadzono za pomocą PCR, jak opisano wcześniej (4, 16). Samce myszy zostały użyte do scharakteryzowania fenotypów homeostazy dorosłego glukozy i patologii trzustki. Mężczyzna i kobieta Irs2 + /. Pdx1 + /. nowonarodzone nowonarodzone dzieci zostały zgrupowane razem, ponieważ nie stwierdzono dymorfizmu płciowego w homeostazie glukozy u noworodków (dane nieukazane)
[podobne: łysoń sklep, centrum pszczelarskie łysoń, gorvita zielony jęczmień opinie ]
[przypisy: łysoń sklep, sklep łysoń, bartnik pl ]