Receptor wykrywający wapń jest wymagany do prawidłowej homeostazy wapnia, niezależnie od hormonu przytarczyc

Pozakomórkowy receptor wykrywający wapń (CaR, alternatywne nazwy genów, CaR lub Casr) to receptor sprzężony z białkiem G w błonie komórkowej. CaR ulega silnej ekspresji w gruczole przytarczycznym i jest aktywowany przez pozakomórkowy wapń (Ca2 + o). Myszy homozygotyczne pod względem mutacji zerowych w genie CaR (CaRa / a) umierają wkrótce po urodzeniu z powodu ciężkiej nadczynności przytarczyc i hiperkalcemii. Szeroka różnorodność funkcji została przypisana do CaR. Jednakże, śmiertelny fenotyp niedoboru CaR utrudnił analizę bezpośredniego efektu niedoboru CaR z wtórnych efektów nadczynności przytarczyc i hiperkalcemii. W związku z powyższym wygenerowaliśmy CaRa /. Z niedoborem parathormonu. (Z niedoborem PTH). myszy (Ptha / P CaRy / P) przez krzyżowanie krzyżowe myszy heterozygotycznych pod względem zerowego allelu CaR z myszami heterozygotycznymi wobec zerowego allelu Pth. Pokazujemy, że genetyczna ablacja PTH jest wystarczająca do uratowania śmiercionośnego CaR. /. fenotyp. Pth. /. CaR. /. myszy przeżywają dorosłość bez widocznych różnic w wielkości i wyglądzie w stosunku do kontroli Pth. /. rodzą się z miotu. Badanie histologiczne większości narządów nie wykazało nieprawidłowości. Te Pth. /. CaR. /. myszy wykazują znacznie szerszy zakres wartości dla wapnia w surowicy i wydalania wapnia przez nerki niż obserwujemy u kontrolnych myszy z tego samego miotu, pomimo braku jakiegokolwiek krążącego PTH. Tak więc, CaR jest niezbędny do dokładnej regulacji poziomu wapnia w surowicy i wydalania wapnia z nerki niezależnie od wpływu na wydzielanie PTH. Wstęp Zewnątrzkomórkowy receptor wapniowy (CaR) to receptor sprzężony z białkiem G związany z błoną komórkową, aktywowany przez zewnątrzkomórkowy wapń (Ca2 + o). CaR ulega ekspresji w wielu tkankach, w tym gruczole przytarczycznym, tarczycy, nerce, jelicie, kości, szpiku kostnym, mózgu, skórze, trzustce, płucach i sercu (1. 9). Aktywacja gruczołu przytarczyc CaR reguluje homeostazę Ca2 + o poprzez hamowanie wydzielania parathormonu (PTH). Wykazano, że mutacje w ludzkim genie CASR powodują rodzinną hiperkalcemię hipokalciurową (FHH), ciężką nadczynność przytarczyc u noworodków (NSHPT) (10) i autosomalną dominującą hipokalcemię (11, 12). Wszystkie te zaburzenia mendlowskie charakteryzują się zmienioną odpowiedzią na Ca2 + o. W 1995 r. Ho i in. zastosował rekombinację homologiczną do opracowania mysiego modelu z ukierunkowanym zakłóceniem w genie CaR (znanym również jako Casr) w celu zbadania roli CaR w homeostazie wapnia i wyjaśnienia mechanizmu, w którym odziedziczone ludzkie wady CASR powodują chorobę (13). Myszy heterozygotyczne z powodu niedoboru alleli CaR (CaR + / y) naśladują fenotyp pacjentów z FHH i wykazują niewielkie zwiększenie poziomów wapnia w surowicy we względnej hipokalciurii. Myszy homozygotyczne pod względem zerowych alleli CaR (CaRy / p) wykazują fenotyp podobny do ludzkiego NSHPT. Samochód./. u myszy występuje ciężka nadczynność przytarczyc i hiperkalcemia, przerost przytarczyc, nieprawidłowości kostne, opóźnienie wzrostu i śmierć wkrótce po urodzeniu (13). Uważa się, że większość tych nieprawidłowości wynika z nadczynności przytarczyc i hiperkalcemii. Jednak zarówno szeroki rozkład w tkankach ekspresji CaR, jak i doniesienia o możliwych rolach dla CaR w procesach niezwiązanych bezpośrednio z homeostazą wapnia (w tym transmisja neuronalna, proliferacja komórkowa, różnicowanie limfocytów i wydzielanie hormonalne) stwarzają możliwość, że niektóre aspekty fenotypu w te myszy (i u ludzi z NSPHT) mogą wynikać z istotnej roli sygnalizacji CaR w tych procesach (14-17). Niskie spożycie wapnia w diecie i hipokalcemia są głównymi bodźcami do wydzielania PTH prowadzącymi do hiperplazji gruczołów przytarczyc (18, 19). Obserwowany rozrost gruczołów przytarczyc u pacjentów i myszy z homozygotycznymi mutacjami w CaR sugeruje, że powiększenie gruczołu przytarczycowego obserwowane podczas niedoboru wapnia może nie wynikać z nadmiernej stymulacji gruczołu, ale z bezpośredniego efektu niedomykalności CaR. Transkrypty CaR zidentyfikowano w chrząstce i szpiku kostnym, a także w komórkach osteoklastów i osteoblastów (20-22). Postawiono hipotezę, że lokalne zmiany w Ca2 + o działające poprzez CaR mogą pełnić fizjologiczną rolę w regulacji różnicowania i funkcji chondrocytów, osteoblastów i osteoklastów, a zatem mogą mieć bezpośredni wpływ na funkcję kości niezależną od PTH (23. 25) . Aby rozwiązać niektóre z tych pytań, podjęliśmy próbę ratowania myszy z niedoborem CaR za pomocą środków genetycznych. Wcześniejsze nieskuteczne próby obejmowały krzyżowanie docelowego allelu CaR z myszami Col1a1 opornymi na kolagenazę (26), myszami Op / Op z niedoborem osteoklastów (27) i myszami transgenicznymi, u których ekspresja CaR typu dzikiego jest ukierunkowana na przytarczyce (26).
[hasła pokrewne: płatki owsiane na wodzie, klinika stomatologiczna łódź, łysoń sklep ]
[więcej w: gorvita zielony jęczmień opinie, łysoń sklep, sklep łysoń ]