Rola mediatora wnikania wirusa opryszczki jako negatywnego regulatora odpowiedzi pośredniczonych przez limfocyty T ad 5

Komórki DLN z HVEM. /. myszy zawierały wyższą częstotliwość komórek wytwarzających IFN (P <0,001). Przedstawiono jeden z 3 eksperymentów. Dyskusja Dane z wielu poprzednich badań sugerują, że w działaniu kostymulującym LIGHT pośredniczył jego udział w HVEM, receptorze wyrażanym na komórkach T: (a) Wykazano, że LIGHT na obu komórkach DC i T zwiększa proliferację komórek T i produkcję cytokin. (5. 7). (b) Rekombinowana LIGHT może bezpośrednio stymulować odpowiedzi limfocytów T (21). (c) Myszy eksprymujące transgen LIGHT w linii komórek T wykazywały ciężkie zapalenie z udziałem komórek T i choroby autoimmunologiczne (9, 11). (d) Blokada LIGHT przez zmniejszenie limfocytów T HVEM-Ig i częstość występowania chorób pośredniczonych przez limfocyty T (11). (e) LIGHT. /. myszy wykazywały wadliwe odpowiedzi komórek T in vivo i in vitro (13-15). Dane te potwierdzają teorię, że HVEM jest receptorem aktywacji komórek T za pośrednictwem LIGHT. W tym badaniu wykazaliśmy jednak, że w przypadku braku sygnalizacji za pośrednictwem HVEM komórki T wykazywały zwiększoną odpowiedź na różne bodźce in vitro i in vivo: (a) HVEM. /. Komórki T były hiperreaktywne wobec mAb anty-CD3 i stymulacji ConA in vitro; (b) podawanie ConA do WT i HVEM. /. myszy szybko spowodowały wyższą produkcję prozapalnych cytokin i większą zachorowalność i śmiertelność w HVEM. /. myszy niż u myszy WT, w ciągu 4. 8 godzin; i (c) HVEM. /. myszy były bardziej podatne na indukcję autoimmunizacji. Nasze wstępne dane wykazały, że HVEM. /. myszy również usuwały infekcję listerialną szybciej niż myszy WT (dane nie pokazane). Łącznie, nasze dane sugerują nowy model, w którym przekazywanie sygnału przez HVEM na komórki T może negatywnie regulować odpowiedzi immunologiczne zależne od limfocytów T. Coraz częściej stwierdza się, że cząsteczki początkowo opisane jako ligandy kostymulatorowe mogą również wykazywać działanie hamujące, gdy zaangażowane są różne receptory. Wiązanie B7-1 (CD80) lub B7-2 (CD86) reprezentuje dobrze zdefiniowany przykład tego przez zastosowanie 2 różnych receptorów, antygenu związanego z limfocytami B CD28 i T (CTLA-4). Zaangażowanie CD28 przez B7-1 i B7-2 wzmacniało sygnały za pośrednictwem TCR dla przedłużonego przeżycia komórek T, ekspansji klonalnej i różnicowania (3, 22), podczas gdy oddziaływania B7-1 i B7-2 z CTLA-4 powodowały hamowanie odpowiedzi komórek T (4, 23). W rzeczywistości stwierdzono, że inni członkowie rodziny B7 są ważnymi stymulatorami komórek T i mibyshibitującymi limfocytami T. W większości przypadków wielu z tych członków rodziny B7 może dostarczyć albo pozytywny albo negatywny sygnał na komórkach T przez wiązanie z różnymi receptorami (2). Chociaż początkowo okazało się, że B7-H1 (PD-L1) ulegający ekspresji w wielu nielimfatycznych tkankach jest czynnikiem stymulującym (24, 25), kilka kolejnych badań wykazało, że interakcja między B7-H1 a PD-1 doprowadziła do zahamowania odpowiedzi komórek T (26, 27). Ostatnie badania dostarczyły również dowodów na działanie kostymulujące B7-H1, w którym prawdopodobnie pośredniczy wiązanie z receptorem innym niż PD-1 (2, 28). Wykazano również, że B7-H3 ma zarówno funkcje limitykularne, jak i monodynamiczne, chociaż jego receptory nie zostały jeszcze zdefiniowane (29, 30). Mechanizmy leżące u podstaw rozbieżności są niejasne. Niektórzy członkowie rodziny TNF wykazywali podobne podwójne funkcje: na przykład ostatnie badania wykazały, że agonistyczne anty-CD137 (4-1BB, inny członek rodziny receptorów TNF) może promować aktywność przeciwnowotworową, jednocześnie poprawiając autoimmunizację (31. 33). Podczas gdy nasze badanie nie wyklucza, że HVEM jest ważnym receptorem dla kostymulacji zależnej od LIGHT, LIGHT może nie być jedynym ligandem dla HVEM, ponieważ komórki T pozbawione LIGHT nie wykazywały nadreaktywności wobec stymulacji ConA in vitro w porównaniu z niedoborem HVEM komórki. Na poparcie tego pomysłu, stwierdziliśmy, że HVEM-Ig wiąże się z nieokreślonym ligandem na komórkach B od myszy z niedoborem LIGHT. Ponadto, związany z płytką HVEM-Ig hamował proliferację komórek T zależną od anty-CD3a w sposób niezależny od LEKKI (dane nie pokazane). Te dane sugerują, że HVEM może dostarczać negatywną sygnalizację w celu ograniczenia odpowiedzi komórek T za pośrednictwem CD3. Po tym, jak zmieniliśmy nasz rękopis, ostatnie badanie przeprowadzone przez grupę Murphy ego wykazało, że HVEM wiąże się z tłumieniem limfocytów B i T (BTLA) (34). Badanie wykazało ponadto, że HVEM jest unikalnym ligandem BTLA. BTLA związała najbardziej dystalną do błonowej domenę HVEM, bogatą w cysteinę, odmienną od regionów, w których ligandy LIGHT i limfotoksyna-. związany HVEM. Ponadto, HVEM indukował fosforylację tyrozyny BTLA i połączenie fosfatazy tyrozynowej SHP-2 i represjonowaną proliferację limfocytów T sterowaną antygenem. Łącznie odkrycia te wskazują, że HVEM może dostarczać mechanizmy negatywnego sprzężenia zwrotnego w celu regulacji odpowiedzi komórek T, w przeciwieństwie do pozytywnej roli w kosztimowaniu limfocytów T opisanym w innych badaniach.
[więcej w: finasteryd skutki uboczne, centrum pszczelarskie łysoń, sklep pszczelarski łysoń ]
[hasła pokrewne: bartnik bielsko, wieniec zdrój sanatorium hutnik, ostry dyzur okulistyczny ]