Sumoilated HSP90 jest dominującym czynnikiem dziedziczącym ryzyko dyssypcji komórek plazmatycznych ad 5

Sumoilowane białka biorą udział w różnych procesach komórkowych, w tym stabilności białka, odpowiedzi lub stresie, odpowiedzi na uszkodzenie DNA, transport jądrowo-cytoplazmatyczny, regulację transkrypcji, wzrost komórek, przeżycie i apoptozę (11, 14, 15). Sumoilowane autoantygeny opisano jako nową i niezależną klasę autoantygenów w pierwotnej marskości żółciowej (16). Nie ustalono, czy trwała sumoilacja HSP90 ma konsekwencje funkcjonalne w poszczególnych nośnikach. Jednakże, ponieważ WT HSP90 jest wciąż obecny na odpowiednim poziomie w odpowiednich komórkach w nośnikach HSP90-SUMO1, zakładalibyśmy, że obecność HSP90-SUMO1 nie powinna skutkować dużymi zmianami funkcjonalnymi komórek koeksprymujących WT HSP90 i HSP90-SUMO1. Należy jednak pamiętać, że cząsteczka HSP90 WT jest dimerem, a każdy protomer można podzielić na strukturalnie i funkcjonalnie odrębne domeny. Coraz więcej dowodów sugeruje, że HSP90 oddziałuje asymetrycznie z klientami i niektórymi cząsteczkami krztuścowymi oraz że każdy protomer HSP90 może niezależnie hydrolizować ATP (17). HSP90 podlega licznym posttranslacyjnym modyfikacjom (18), w tym sumoilacji (19), ale należy jeszcze określić wpływ sumoilacji na funkcję HSP90. Mollapour i in. (20) doniesiono ostatnio, że asymetryczne sumoilowanie HSP90 w K191 ułatwia zarówno rekrutację aktywującego ATPazę COOAPETONE Aha1, jak i wiązanie inhibitorów HSP90. Na podstawie tych wyników nie można wykluczyć, że sumoilacja HSP90 w K559 modyfikuje jego funkcję w sposób podobny do opisanego dla sumoilacji w K191 (20). Sumoilacja jest odwracalnym procesem dynamicznym równoważonym przez aktywację (E1), sprzęganie (E2) i ligowanie (E3) enzymów i łatwo jest odwrócić przez SENP u ludzi (21, 22). Wykazaliśmy defekt desumoilacji HSP90-SUMO1 u pacjentów i zdrowych osób kontrolnych niosących HSP90-SUMO1 i zidentyfikowaliśmy SENP2 jako enzym odpowiedzialny za desumoilację HSP90-SUMO1. Analiza SENP2 nie wykazała różnic w sekwencji DNA, RNA i ekspresji białka między nośnikami HSP90-SUMO1 i WT HSP90, i nie było wskazania do zwiększenia lub obniżenia aktywności enzymów sumoilacyjnych; w związku z tym należy zbadać inne powody (specyficznego) niepowodzenia SENP2 w desumoilacji HSP90-SUMO1 u odpowiednich nośników. Jak pokazano na Uzupełniającej Figurze 7, nie było wskazania do podwyższenia lub obniżenia poziomu enzymów sumoilowania, w tym UBC9, SAE1, SAE2 i innych (dodatkowa Figura 7) w WT HSP90 w porównaniu z nośnikami HSP90-SUMO1. To wraz z obserwacją, że HSP90-SUMO1 jest desumoilowany, gdy koinkubowane z ekstraktami komórkowymi ze zdrowych nosicieli WT HSP90 silnie sugeruje, że ekspresja HSP90-SUMO1 w odpowiednich nośnikach nie jest spowodowana zwiększonym sumoilowaniem, ale raczej specyficzną niezdolnością SENP2 do desumoilatu HSP90-SUMO1 (Figura 5A). Wśród innych możliwych przyczyn, ta specyficzna dla substratu niezdolność może być spowodowana dyslokacją HSP90-SUMO1 do innych przedziałów komórkowych lub przez steryczną inhibicję SENP2 przez HSP90-SUMO1. Po paratarg-7 HSP90-SUMO1 jest drugim przykładem częstego parantygantu autoantygenicznego, który jest modyfikowany potranslacyjnie i w którym modyfikacja posttranslacyjna jest dziedziczonym autosomalnie dominującym czynnikiem ryzyka wyjaśniającym przypadki rodzinnego MGUS / M / WM. Istnieją jednak różnice między rodziną parathogów hiperfosforylowanych a HSP90-SUMO1: paramenty hiperfosforylowane całkowicie zastępują ich zawieszki WT we wszystkich tkankach (w tym erytrocytach) odpowiednich nośników, podczas gdy HSP90-SUMO1 jest wyrażany jako dodatek do jego wariantu WT, z ograniczeniem do komórek krwiotwórczych i obwodowych komórek B będących jedynymi komórkami o silniejszej ekspresji sumoilowanych w porównaniu z wariantem WT w nośnikach HSP90-SUMO1. Fakt, że nosicielstwo HSP90-SUMO1 jest związane tylko z MGUS / MM / WM, ale nie z innymi złośliwymi lub autoimmunologicznymi chorobami, wspiera specyficzną rolę HSP90-SUMO1 w patogenezie tych nowotworów wykazujących ekspresję BCR, a nie jest jedynie epifenomenem autoimmunogennym w MGUS / MM / WM. Fakt, że komórki B odpowiadające na HSP90-SUMO1 (3 w różnych stadiach rozwoju mogą podlegać transformacji przednowotworowej lub złośliwej (do MGUS / IgG MGUS ostatecznie skutkując MM lub IgM MGUS skutkującym WM) podkreśla siłę tego autoantygenicznego bodźca. W przypadku hiperfosforylowanej paratarg-7 i HSP90-SUMO1, silne molekularnie zdefiniowane autosomalne czynniki ryzyka są obecnie znane w prawie jednej trzeciej europejskich i prawie połowie afrykańsko-amerykańskich pacjentów z MGUS / MM / WM. Ta wysoka częstość dziedziczenia autosomalnego dominującego nie stoi w sprzeczności z obserwacją, że krewni pierwszego stopnia z (manifestem) MGUS / MM znaleziono tylko w 6% przypadków, przy względnym ryzyku względnym u pacjenta z MGUS / MM w przedziale od 2,36 do 3,7 (23)
[przypisy: objawy refluksu u dzieci, jak zakończyć karmienie piersią, łysoń sklep ]
[hasła pokrewne: depilacja brazylijska poznań, czym słodzić zamiast cukru, jak zakończyć karmienie piersią ]