Trostostymina, heterodimer dwóch nowych ludzkich podjednostek hormonu glikoproteinowego, aktywuje receptor hormonu tarczycy ad 6

Wartości ED50 dla A2 / B5 i bydlęcego TSH wynosiły odpowiednio 0,72 i 0,44 ng / ml. Przeciwnie, wartości ED50 dla ludzkich rekombinowanych i przysadkowych preparatów TSH wynosiły odpowiednio 4,05 i 6,26 ng / ml. Jednakże tyreostatimina była nieskuteczna w aktywacji receptorów LH lub FSH (Figura 4a, prawe panele). Ponadto, stymulujące działanie tyreostatiminy zostało zablokowane przez współtworzenie z surowicą odpornościową A2 lub B5 lub obydwoma z nich (Figura 4b). W teście receptora radioligandu opartym na znakowanym bydlęcym TSH i rekombinowanych ludzkich receptorach TSH (figura 4c), tyrostymulina skutecznie konkurowała o wiązanie receptora z wartością ED50 (32,5 ng / probówkę) porównywalną z tą dla bydlęcego TSH (28,5 ng / probówkę). Ponadto, leczenie linii komórkowej FRTL5 szczura z tytrostimuliną, podobnej do bydlęcego TSH, stymulowało wytwarzanie cAMP i inkorporację tymidyny (Figura 4d), potwierdzając w ten sposób aktywację receptorów TSH przez tyreostatimulinę. W celu zbadania aktywności tyreotimuliny stymulującej tarczycę in vivo, dorosłe samce szczurów leczono trijodotyroniną w celu stłumienia endogennego wydzielania TSH, a następnie podskórnego leczenia tyreostatimuliną. Jak pokazano na Figurze 4e, leczenie tyrmocimuliną jest silniejsze niż TSH bydła w zwiększaniu poziomów T4, wykazując w ten sposób jego aktywność biologiczną in vivo. Dyskusja W oparciu o dimeryzację dwóch nowych podjednostek hormonów glikoproteinowych, zidentyfikowaliśmy nowy heterodimeryczny hormon glikoproteinowy zdolny do aktywacji receptorów TSH in vitro i in vivo. Ze względu na zdolność do stymulacji receptorów tyreotropinowych, hormon ten został nazwany tyrostatimuliną. Ekspresja tego hormonu glikoproteinowego i receptorów TSH w przednim płacie przysadki sugeruje mechanizm sygnalizacji parakrynnej. Obecne zastosowanie przeszukiwań GenBank, dwuhybrydowe testy drożdżowe, analiza ekspresji tkanek oraz produkcja i testowanie rekombinowanych heterodimerów reprezentuje parakigmat postgenomiczny w odkrywaniu hormonów polipeptydowych. Klasyczna heterodimeryczna tyreotropina i gonadotropiny zostały pierwotnie oczyszczone w oparciu o ich bioaktywność, ale obecne podejście wykorzystuje zależność filogenetyczną między znanymi i nowymi paralogicznymi genami podjednostek, scharakteryzowaną heterodimeryczną naturą hormonów glikoproteinowych i znanymi mechanizmami sygnałowymi receptorów tyrropo-i gonadotropinowych. . Chociaż stwierdzono, że tyreostatimina jest silnym stymulatorem funkcji komórek tarczycy in vitro i in vivo, jej dokładna rola w fizjologii tarczycy jest nadal nieznana. TSH-. U pacjentów z wrodzoną niedoczynnością tarczycy (21. 24) stwierdzono mutacje utraty funkcji. Ponieważ ci pacjenci wykazywali wadliwe funkcje tarczycy, jest mało prawdopodobne, aby tyreostatimina uczestniczyła w pętli sprzężenia zwrotnego TRH-TSH-T4, aby zastąpić działanie TSH tarczycy w dorosłym życiu. Rzeczywiście, analiza promotora wskazała, że ludzki gen B5 nie ma elementu odpowiedzi tarczycy i może nie być regulowany przez hormony tarczycy. Bardziej prawdopodobne jest, że tyreostatimina może odgrywać rolę parakrynną w przednim płacie przysadki i innych tkankach eksprymujących receptory TSH. Oprócz komórek tarczycy wykazano ekspresję receptora TSH w komórkach gwiaździstych i gwiaździstych przedniego płata przysadki na podstawie hybrydyzacji in situ i badań immunohistochemicznych (25, 26). Komórki folliculostellate tworzą sieć dla komunikacji międzystrefowej w przednim płacie przysadki (27), ale ich dokładna rola nie jest jasna. W oparciu o obecną identyfikację ekspresji A2 i B5 w przednim płacie przysadki, tyrostymulina może być częścią ultrakrótkiej pętli w precyzyjnym dostrajaniu wydzielania TSH. Ważne są przyszłe badania mechanizmów regulujących ekspresję przysadkowych genów A2 i B5. Ponieważ ekspresja receptora TSH poza tarczycami została również wykazana w mózgu (28), fibroblastach orbitalnych (29), sercu (29), grasicy (30) i tkance tłuszczowej (31, 32), badaniach nad wytwarzaniem tyreostymuliny przez te dodatkowe tkanki tarczycy są interesujące. Dokładna fizjologiczna rola tyreostatiminy może zostać ujawniona poprzez badanie zwierząt z celowaną mutacją genów A2 lub B5, a także identyfikację pacjentów z defektami w tych genach. Rekombinowany ludzki TSH zastosowano w celu ułatwienia monitorowania raka tarczycy (33). Ponieważ heterodimer A2 / B5 wykazywał silną bioaktywność typu TSH in vivo, dostępność rekombinowanej tyreostymuliny stanowi dodatkowe narzędzie diagnostyczne dla guzów tarczycy. Wykazanie działania stymulującego receptor heterodimeru tyreostimuliny zapewnia zrozumienie strukturalno-funkcjonalnej zależności różnych. i . podjednostki w rodzinie hormonów glikoproteinowych
[więcej w: sprzęt pszczelarski łysoń, objawy refluksu u dzieci, operacje plastyczne dr szczyt ]
[hasła pokrewne: przeszczep szpiku kostnego, gorvita zielony jęczmień opinie, łysoń sklep ]