Wrodzony niedobór sucrase-izomaltazy powstały w wyniku cięcia i wydzielania zmutowanej postaci enzymu ad 7

Wydaje się jednak, że wydzielana forma nie jest odpowiednio eksponowana na jej substrat w świetle jelita, ponieważ CSID został oceniony przy użyciu testu oddechowego wodoru. Jest to prawdopodobnie wynikiem krótkiego okresu półtrwania wydzielanej postaci. Wytwarzanie wydzielonej hydrofilowej postaci SI zachodzi poprzez eliminację swojej domeny zakotwiczającej w błonie, która służy również jako sekwencja sygnałowa w glikoproteinie błonowej tego typu II. Udało nam się scharakteryzować podstawy molekularne tego cięcia, które jest punktową mutacją nukleotydu 1021, która powoduje substytucję leucyny i proliny przy reszcie aminokwasowej 340 podjednostki izomaltazy. Ta mutacja jest rzeczywiście odpowiedzialna za ten fenotyp, ponieważ wprowadzenie L340P do dzikiego typu pro-SI w transfekowanej linii komórkowej ssaka generuje efekty podobne do obserwowanych w tkance jelitowej. W jaki sposób ta mutacja może wygenerować rozszczepioną formę pro-SI. Wiadomo, że pierwotna sekwencja i konformacja regionu wokół sekwencji kotwiczącej / sygnałowej integralnych białek błonowych typu II mają decydujący wpływ na cięcie przez peptydazę sygnałową (23. 27). Na przykład delecja końca cytoplazmatycznego lub insercja segmentu hydrofilowego do domeny transbłonowej obojętnej endopeptydazy powoduje zwiększenie przetwarzania za pomocą peptydazy sygnałowej (23). Dla pro-SI nierozszyfrowana sekwencja kotwicząca / sygnałowa z błoną może zostać przekształcona do postaci przetworzonej przez podstawienie pojedynczej proliny w domenie przezbłonowej (28), z podkreśleniem podatności pro-SI na przetwarzanie peptydazy sygnałowej. Dodatkowo, sekwencje powyżej miejsca cięcia mają głęboki wpływ na funkcję peptydu sygnałowego i rozszczepianie peptydazy sygnałowej, jak wykazano dla prolaktyny (24). Chociaż mutacja leży w regionie 308 aminokwasów poza zakotwiczeniem w błonie, jest mało prawdopodobne, aby cięcie nastąpiło podczas mutacji. W rzeczywistości różnica masy cząsteczkowej nie większa niż 10 kDa pomiędzy związaną z błoną i wydzieloną postacią pro-SI jest zbyt mała, aby była kompatybilna z cięciem więcej niż 300 aminokwasów. Jest prawdopodobne, że mutacja wywoła subtelne zmiany w regionie w pobliżu kotwicy membrany, czyniąc ją dostępną dla peptydazy sygnałowej. Jedną ze znanych właściwości proliny w drugorzędowych strukturach białek jest jej wysoki potencjał łamania alfa-helisy (29). Można by zatem oczekiwać podstawienia leucyny-proliny w pozycji 340 w związku z dramatycznym wpływem na trójwymiarową strukturę poddomeny drobnego białka obok kotwicy błonowej, co czyni ją podatną na rozszczepienie przez proteazę. Peptydaza sygnałowa prawdopodobnie będzie odpowiedzialna za wytwarzanie wydzielanego pro-SIsec z uwagi na wczesny etap procesu rozszczepiania. Jest to silnie zasugerowane przez glikozylację bogatą w mannozę w rozszczepionej postaci. Być może najbardziej znaczącym odkryciem tego badania jest to, że choroba występuje pomimo ekspresji czynnego i kompetentnego białka transportowego, ponieważ białko to jest wydzielane i dlatego nie znajduje się w miejscu jego działania. Patogeneza wielu dobrze przebadanych zaburzeń często wiąże się ze zmienionym przetwarzaniem i upośledzonym transportem białek powierzchniowych komórki. W większości przypadków białko jest blokowane wewnątrzkomórkowo, często w ER i ostatecznie ulega degradacji. Przykładami tego fenotypu są: mutant F508 transbłonowego promotora konduktacyjnego mukowiscydozy (30), kilka przypadków transportera sodowo-glukozowego w zaburzeniu wchłaniania glukozy z galaktozy (31) oraz mutanty receptora LDL w rodzinnej hipercholesterolemii (32). Fenotyp I SI w CSID podlega również blokowi transportowemu w ER (4, 5). Zgodnie z naszą wiedzą, mechanizm molekularny podobny do tego nowego fenotypu CSID, który jest odpowiedzialny za patogenezę zaburzenia genetycznego, nie został wcześniej opisany dla białka powierzchniowego komórki. Pod tym względem fenotyp CSID przedstawiony tutaj jest nowy nie tylko dla tego szczególnego zaburzenia genetycznego, ale nawet dla innych dziedzicznych chorób. Podziękowania Jesteśmy wdzięczni Jürgenowi Eikemeyerowi i Dagmar Bühring za doskonałą pomoc techniczną. Dziękujemy Hans-Peterowi Hauri i Erwinowi Sterchi za hojne prezenty monoklonalnego przeciwciała anty-SI oraz Alainowi Zweibaum (Unité de Recherches sur la Différenciation Cellulaire Intestinale, Institut National de la Santé i de Recherche Médicale, Villejuif, Francja) za jego hojny dar poliklonalnego przeciwciała anty-SI. Dziękujemy Catherine Lenaerts (University Hospital Amiens, Amiens, Francja) za udostępnienie jej pacjentowi. Praca ta została wsparta grantami Na 331 / 1-2 z Deutsche Forschungsgemeinschaft i A16 z Sonderforschungsbereich 280 (Bonn, Niemcy, oba dla HY Naim).
[więcej w: bartnik bielsko, klinika stomatologiczna łódź, podchloryn sodu dawkowanie ]
[podobne: depilacja brazylijska poznań, czym słodzić zamiast cukru, jak zakończyć karmienie piersią ]