Zachowanie wysokoenergetycznych fosforanów mięśnia sercowego podczas niedokrwienia o małym natężeniu przepływu z modyfikacją powinowactwa hemoglobiny do tlenu ad 7

Jednakże negatywne efekty inotropowe, hipertoniczność i glikolityczne substraty roztworu zostały również uznane za potencjalne czynniki przyczyniające się do ochrony przed niedokrwieniem. Klofibrat był jednym z pierwszych syntetycznych związków uznanych za powodujące przesunięcie w prawo krzywej Hb A O2 (14), a inne zostały przebadane w eksperymentalnym niedokrwieniu mięśnia sercowego. Wpływ benzoesanu sodu orto-jodo (OISB), pochodnej kwasu benzoesowego, która zmniejsza powinowactwo hemoglobiny do tlenu niezależnego od DPG (32), w przypadku uszkodzenia niedokrwiennego badano w izolowanych i nienaruszonych sercach psich. Wewnątrzrodzeniowy wlew OISB w izolowanych psich sercach zwiększył zatoki wieńcowe p50 i pO2 oraz zmniejszył tętno i skurczowe ciśnienie lewej komory (32). Podczas tempie, niedokrwienia o niskim przepływie w tym samym modelu, OISB (200 mg / min) zwiększyło p50 (. 4 mmHg) i ciśnienie skurczowe lewej komory, ale było to zakłócone znacznym wzrostem ciśnienia perfuzji wieńcowej i względnego przepływu (32). Dożylne podanie OISB (500 mg / kg) u nienaruszonych psów zwiększyło p50 o średnio 4 mmHg, zmniejszone EK podnoszeniem EKG w 15 minut po zamknięciu wieńcowym i zmniejszeniu wielkości zawału mięśnia sercowego o 29% (33). W tym ustawieniu OISB również znacząco zmniejszyło częstość akcji serca i kurczliwość (dP / dt), co mogło wpłynąć na zmniejszenie ostrego urazu niedokrwiennego. Podsumowując, wcześniejsze eksperymentalne interwencje nieznacznie zmniejszyły powinowactwo hemoglobiny do tlenu i zapewniły pewną ochronę przed ostrym niedokrwieniem mięśnia sercowego. Ponieważ wszystkie te interwencje miały inne potencjalnie korzystne działania (tj. Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego lub zwiększenie perfuzji wieńcowej), obserwowane zmniejszenie się skutków niedokrwiennych nie mogło być jednoznacznie przypisane zwiększonemu dostarczaniu tlenu przez tkankę przez zwiększone p50. Badanie to dostarcza nowych informacji dotyczących ostrych skutków przesunięcia w prawo w p50, które jest trzy do pięciu razy bardziej wyraźne (. 18 mmHg) niż obserwowane dla innych czynników (2. 6 mmHg). Ponadto, to badanie generuje ważne nowe obserwacje dotyczące przesunięcia w prawo w p50 pod nieobecność znaczących efektów hemodynamicznych lub przepływu krwi, aby zmniejszyć konsekwencje niedokrwienia o niskim przepływie w warunkach in vivo. Dane z sondrometromielektrometru (Fig. 9) bezpośrednio pokazują, że RSR13 nie zmniejsza regionalnej kurczliwości, eliminując negatywną inotropię jako potencjalny mechanizm przyczyniający się do ochrony metabolicznej zapewnianej podczas niedokrwienia przez RSR13. W rzeczywistości poprawa niedokrwiennego skrócenia LAD i regionalnych prac po podaniu RSR13 jest zgodna z ochroną metaboliczną zademonstrowaną w pierwszej serii eksperymentów i dostarcza pierwszy dowód, że przesunięcie w prawo krzywej Hb A O2 podczas niedokrwienia poprawia dysfunkcję niedokrwienną. W przyszłej pracy ważne będzie zbadanie dłuższych okresów niedokrwienia w celu określenia, czy RSR13 łagodzi obrażenia niedokrwienne, czy tylko opóźnia jego wystąpienie. Podobnie, badania dotyczące poważniejszego zmniejszenia przepływu wieńcowego i badania braku dodatkowego tlenu są wymagane do ustalenia, czy RSR13 zapewnia ochronę podczas ciężkiego niedokrwienia i zawału oraz stopnia, w jakim suplementacja O2 jest wymagana. Wreszcie, nieinwazyjne seryjne pomiary wysokoenergetycznych fosforanów in vivo z zastosowaniem spektroskopii 31P NMR prawdopodobnie zapewniają jedne z najlepszych wskaźników metabolicznych konsekwencji niedokrwienia mięśnia sercowego; demonstrują tutaj, że RSR13 zmniejsza spadek lub poprawia wysokoenergetyczne fosforany i wewnątrzkomórkowe pH podczas niedokrwienia. Fakt, że redukcja względnych wysokoenergetycznych fosforanów w tym psim modelu zmniejszonego przepływu LAD jest podobna do obserwowanej w sposób powtarzalny u pacjentów z chorobą wieńcową podczas wysiłku (5, 6) sugeruje, że badany stopień doświadczalnego niedokrwienia jest klinicznie istotne i że dane te stanowią uzasadnienie dla przyszłych badań klinicznych. Podsumowując, te dane metaboliczne i kurczliwe dostarczają przekonujących dowodów in vivo, że przesunięcie w prawo krzywej Hb A O2 wytwarzanej przez silne syntetyczne allosteryczne modyfikatory powinowactwa Hb. O2 może dostarczyć ważnego i komplementarnego podejścia do zmniejszania niedokrwienia mięśnia sercowego. Podziękowania Jesteśmy wdzięczni Michaelowi Gerberowi za pomocną dyskusję, Olive Stebbing za pomoc sekretarską oraz w Laboratorium Farmakologii Farmaceutycznej Allos za dostarczanie miary hemoglobiny p50. Praca ta została wsparta dotacją z Allos Therapeutics (Denver, Colorado, USA).
[patrz też: jak zakończyć karmienie piersią, objawy refluksu u dzieci, bartnik bielsko ]
[więcej w: czym słodzić zamiast cukru, jak zakończyć karmienie piersią, płatki owsiane na wodzie ]